一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制造技术领域，特别涉及一种通过热处理制备卡格列净无定型的 方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净(canagliflozin)，化学名：（IS)-1,5-脱氢-l_C-[3-[[5-(4-氟苯基)_2_ 噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇），分子式C 24H25FO5S，分子量为444.52，其结构式如 下：
[0004] 卡格列净是一种选择性II型钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2)抑制剂药物，2013年 获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人II型糖尿病，具有良好的血糖控制。同 时，卡格列净减肥作用显著，而与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件远少得多。因 此，卡格列净具有广阔的应用前景与研究价值。
[0005] 中国专利CN101573368A中公开了卡格列净的一种半水合物晶型，应用沉淀或再结 晶的方法获得，且该半水合物晶型为上市制剂晶型。
[0006] 中国专利CN104119323A中公开了一种卡格列净无定型及其制备方法，其制备特征 在于将卡格列净在适宜的溶剂中溶解，然后将溶液加入到适宜的反溶剂中，搅拌，析晶。用 至_适宜良溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃和它们混合物， 其反溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和它们混合物。同时 该专利的说明书部分指出一般获得无定型的方法有喷雾干燥、熔融固化及快速蒸发溶剂固 化，其中熔融固化条件剧烈，对产品的质量影响较大。
[0007] 无定型形式的活性成分往往具有高于晶型形式的溶出速率，较高的溶出速率可导 致过饱和，从而可导致具有较高的生物利用度，因此，有必要开发一种工艺简单，具有成本 优势的无定型卡格列净的制备方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法，其具有工艺简单，纯 度高、生产周期较短、适合工业化大生产和环保压力小等优点。
[0009] 本发明通过以下技术方案实现:一种卡格列净无定型的制备方法，将卡格列净原 料药加热升温至80~130°C条件下保温0.5~10小时，取出样品冷却至室温得到卡格列净无 定型。卡格列净原料药采用化学纯度合格的产品，HPLC纯度在95 %以上，优选99 %及以上。 原料药可为任何比例的卡格列净其它晶型混合物。
[0010] 优选的，加热过程可以采用敞口、密闭、氮气保护或减压的方式。采用减压加热方 式时，选用的压力为OMPa~-O · 09MPa。
[0011]优选的，加热温度为90~105°C。
[0012] 优选的，保温时间为1~5小时。
[0013] 优选的，冷却样品至室温得到卡格列净无定型后可进一步将卡格列净无定型进行 粉碎，可通过用研钵研磨、机械打粉或气流打粉等方式。
[0014] 目标产物经XRro检测，为无定型峰型，不含其它晶型的特征峰，起始原料已完全转 化为卡格列净无定型，见图1。
[0015] 目标产物经差示扫描量热仪(DSC)检测，结果在40~90°C有吸热峰，见图2。
[0016]目标产物经热重分析仪(TGA)检测，结果在105°C前有约1.0%的失重，见图3。
[0017]目标产物经傅里叶红外溴化钾压片法(IR)检测，特征吸收峰见图谱4。
[0018]目标产物经偏光显微镜观察，样品粉末大小为40~IOOum，见图5。
[0019] 目标产物经HPLC检测，未产生新杂质，杂质含量基本无变化，纯度可达99.9%以 上，见图6。
[0020] 与现有技术相比，本发明提供一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法优势 为：
[0021] 1.未涉及到任何有机溶剂，无需考察残留溶剂的影响，环保压力小。
[0022] 2.经后期多次实验与优化工艺参数，通过HLPC检测，发现得到的卡格列净无定型 质量不受影响，卡格列净无定型未产生新杂质，杂质含量无变化，纯度可达99.9 %以上。
[0023] 3.且所使用的原材料料药可为任何比例的卡格列净其它晶型混合物，生产效率 尚。
[0024] 4.在整个制备过程中，无需使用特殊设备，生产成本低，适于工业化大生产。
[0025] 综合可知，本发明方法制备卡格列净无定型工艺成本低，容易控制，环保压力小； 且所得到的产品质量稳定，收率高;在整个制备过程中，制备周期较短，大大提高了生产效 率，适合工业化大生产。
【附图说明】
[0026]图1为本发明制备的无定型的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0027] 图2为本发明制备的无定型的差示扫描量热图(DSC)。
[0028] 图3为本发明制备的无定型的热重分析图（TGA)。
[0029] 图4为本发明制备的无定型的红外光谱图（IR)。
[0030] 图5为本发明制备的无定型的偏光显微镜图。
[0031]图6为本发明制备的无定型的高效液相色谱图（HPLC)。
【具体实施方式】 [0032] 对比实施例1:
[0033]取卡格列净原料药5g置于表面皿中，在70~75°C烘箱中敞开加热26小时，冷却至 室温，适当研磨，经XRro检测，图谱中含有原晶型的特征峰。表明，原晶型未完全转变为无定 型。温度不够或制备时间需更长。
[0034] 对比实施例2:
[0035] 取卡格列净原料药5g置于表面皿中，在130~135°C烘箱中，减压至_0.09MPa，敞开 加热1小时，冷却至室温，适当研磨，经XRro检测，原晶型全部转变为卡格列净无定型，收率 约99.1 %，经HPLC检测，数据表明杂质含量有增加趋势，纯度约为99.70%。温度过高，导致 杂质含量增加。
[0036] 实施例1
[0037]取卡格列净原料药5g置于表面皿中，在95~105°C烘箱中敞开加热2.5小时，冷却 至室温，适当研磨，经XRI3D检测，原晶型全部转变为卡格列净无定型，收率约99.3 %。经HPLC 检测，纯度约为99.94 %。
[0038] 实施例2
[0039] 取卡格列净原料药IOg置于表面皿中，在90~95°C烘箱中，减压至-0.09MPa，敞开 加热2小时，冷却至室温，适当研磨，经XRro检测，原晶型全部转变为卡格列净无定型，收率 约99.6%。经HPLC检测，纯度约为99.96%。
[0040] 实施例3
[00411 取卡格列净原料药30g置于250ml三口圆底烧瓶中，密闭条件下搅拌升温至120~ 125°C保温1小时，冷却至室温，经XRPD检测，原晶型全部转变为卡格列净无定型，收率约 99.1 %。经HPLC检测，纯度约为99.91 %。
[0042]上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对 本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种卡格列净无定型的制备方法，其特征在于:将卡格列净原料药加热升温至80~ 130°C条件下保温0.5~10小时，后冷却至室温得到卡格列净无定型。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的加热温度为90~105°C。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的保温时间为1~5小时。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的加热过程在密闭、敞口、减压或 氮气保护下进行。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:采用减压加热方式时，压力为OMPa~-0.09MPa〇6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:冷却样品至室温后可进一步将卡格列 净无定型进行粉碎。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的粉碎方式为用研钵研磨、机械 打粉或气流打粉。
【专利摘要】本发明公开了一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法，即将卡格列净原料药加热升温至80～130℃条件下保温0.5～10小时，后冷却至室温，适当粉碎后得到目标产物-卡格列净无定型。目标产物经XRPD检测，为无定型峰型，无其它晶型特征峰，产率可达99.0％以上。目标产物经HPLC检测，未产生新杂质，杂质含量无变化，纯度可达99.9％。本发明所提供的制备方法得到的卡格列净无定型稳定性好，具有工艺简单，产率高、纯度高、生产周期较短、适合工业化大生产和环保压力小等优点。
【IPC分类】C07D409/10
【公开号】CN105541817
【申请号】CN201610093744
【发明人】敖桔, 徐志杰, 朱元勋, 朱文泉, 陈文斌, 张文灵
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月20日