无定型爱维莫潘及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及爱维莫潘无定型粉末及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 爱维莫潘（Alvimopan)化学名为[[2⑶-[[4(R)-(3-羟基苯基）-3(R)，4-二甲 基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物，其结构式如下：
[0004] 爱维莫潘为外周μ型阿片受体拮抗药，可安全、有效地抑制阿片诱导的胃肠功能 紊乱，但不影响阿片类药对中枢神经系统的镇痛作用。由于爱维莫潘的外周神经局限活 性，在治疗阿片诱导的胃肠功能紊乱方面明显优于其他阿片受体拮抗药（如纳洛酮和纳曲 酮）。此外，爱维莫潘全身吸收有限，且不易透过血-脑脊液屏障，故其不良反应发生率较 低。
[0005] 爱维莫潘存在不同的晶型，药用晶型为二水合物。根据文献（CN200680045947)报 道，爱维莫潘的其他晶型以一水合物及无水物（无定形）的形式存在。其中，一水合物为过 渡晶型，环境湿度大于15%时，以二水合物的形式存在，环境湿度小于15%时，最终以无水 合物（无定形）形式存在。
[0006] 二水合物在长时间存放有失水的风险，二水合物失水变成一水合物，一水合物不 稳定会转变为无水物。无定型爱维莫潘在存放过程中通过确保包装密封，控制环境湿度，可 以对其晶型实现稳定控制。无定型爱维莫潘晶型稳定性好，具有很好的可操作性。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供新的无定形爱维莫潘及其制 备方法。
[0008] 因此，本发明涉及一种式（I)所示的爱维莫潘无定型粉末，
[0009]
[0010] 其特征在于，具有图1所示的粉末X射线衍射图谱，该衍射图使用PANalytical X' Pert Pro衍射仪与X' Celerator检测器测定，并根据谱线（ray)位置（布拉格角2 Θ， 以度表示）、谱线高度（以计数表示）、谱线面积（以计数X度表示）、半高处的谱线宽度 ("FWHM"，以度表示）和晶面间距d (以d表示）表示。
[0011] 本发明进一步涉及制备如上所述的爱维莫潘无定型粉末的方法，其特征在于，将 爱维莫潘溶解于水或水和醇的混合溶剂中，然后经过喷雾干燥形成无定型粉末。
[0012] 本发明所述制备爱维莫潘无定形粉末的方法为将爱维莫潘与溶剂混合溶解后过 滤制得喷雾溶液，将所述喷雾溶液通过栗设备运载至喷头，通过压缩气体促使其在干燥室 中形成雾滴，将干燥的热气体引入干燥室并通过旋风分离器，使雾滴迅速干燥以形成固体 粉末颗粒，进一步干燥所述粉末颗粒以除去水分得到所述无定型爱维莫潘粉末。
[0013] 其中，所述溶剂为水或者醇与水的混合物。
[0014] 在一个优选的实施方案中，所述醇与水的混合物中醇与水的体积比为1:100~ 50:100,优选1:9至3:7,更优选1:9。
[0015] 在另一优选的实施方案中，所述醇为碳原子数为1-4的醇。可以为直链醇，如甲 醇、乙醇、丙醇、正丁醇；也可以为支链醇，如异丙醇、异丁醇、叔丁醇。
[0016] 在另一优选的实施方案中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
[0017] 在一个优选的实施方案中，爱维莫潘与水或水和醇的混合溶剂的比例为1:10g/ ml〇
[0018] 本发明所述制备爱维莫潘无定形粉末的方法中，所述喷雾干燥是按照一定的喷雾 条件，经过设定的喷雾干燥参数喷雾干燥形成无定型粉末。
[0019] 在一个优选的实施方案中，喷雾溶液中爱维莫潘的浓度为5%至30% (W/V)，优选 10 至 15% (W/V) 〇
[0020] 在另一个优选的实施方案中，喷雾干燥器的进风口温度范围为80至150°C，优选 100 至 120°C。
[0021] 在另一优选的实施方案中，将所得粉末颗粒进一步干燥，也称二次干燥，二次干燥 条件为：60-100°C，1-12小时，真空度彡-0· IMPa。
[0022] 本发明使用的原料爱维莫潘可以通过商购或任意本领域已知的方法获得，例如通 过专利申请CN200680045947中描述的制备方法获得的爱维莫潘。
[0023] 本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了新的无定形爱维莫潘，其具有基本 上如图1所示的X-射线粉末衍射图。实验结果表面，本发明无定形爱维莫潘具有良好的稳 定性。
[0024] 本发明的制备无定形爱维莫潘的方法操作简单，无定形爱维莫潘收率高，既适合 实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明方法制备的无定形爱维莫潘产品质量稳 定，可直接用于制剂研究和生产。
[0025] 本发明进一步提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本发明所述的爱维莫 潘无定型粉末和一种或多种药学上可接受的载体。
[0026] 本领域技术人员可将本发明所述的无定型爱维莫潘直接或间接加入制备不同剂 型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药 物制剂方法，制成适合于口服、胃肠外（静脉内或皮下）或鼻部给药的常用制剂如片剂、胶 囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、混 悬液等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土 豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉， 硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶， 聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。
[0027] 本发明所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年 龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病程严 重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据疾病的性质和严重程度、给药途 径和患者的年龄和体重而改变。在一些实施方案中，该剂量可以在l_500mg/天之间改变， 分一次或多次给药。
[0028] 本发明另外提供本发明所述爱维莫潘无定型粉末在制备用作减慢心率的药物中 的用途。
[0029] 本发明进一步提供本发明所述爱维莫潘无定型粉末在制备用于术后肠梗阻的药 物中的用途。
[0030] 本发明进一步提