胆红素钠的制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生化药物的制备方法和应用，特别涉及一种胆红素钠的制备方 法，和胆红素钠在制备原料药物或成品药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 胆红素分两类，即结合胆红素，如胆红素钠，胆红素钙。和非结合胆红素，如游离胆 红素。
[0003] 人体内的胆红素主要来源于血红蛋白的分解代谢，传统观念认为胆红素是人体内 的一种有害物质，浓度越低越好，但随着近年来人们对其研究的不断深入，发现游离胆红 素不溶于水，不具有生理效能。以往一般文章中所述"胆红素"，实为胆红素钠。研究更进 一步证明，胆红素钠是人体内的一种重要生化物质。正常人血液中含胆红素钠12. 4±8. 1 umol/L。最新研究发现，胆红素钠是一种非常重要的生理性抗氧化剂，它能消灭体内的 自由基，阻止低密度脂蛋白（LDL)氧化为氧化型低密度脂蛋白（0X-LDL)，而氧化型低密度 脂蛋白（0X-LDL)是形成血管斑块的重要因素。因此，维持血清正常浓度胆红素钠可以减少 动脉粥样斑快的形成。而体内低胆红素钠浓度则可增加其发病率。由于游离胆红素不溶于 水，不能为人体吸收，更不能发挥抗氧化功能。而胆红素钠极易溶于水，故能为人体吸收，并 能发挥抗氧化功能。由于本发明的出现，使得大规模生产胆红素钠成为可能，也使得临床的 广泛应用成为可能，实乃人类之最大福音。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供胆红素钠的制备方法和应用，其制备方法比较简单，适合大 规模生产，并且用于生产新型人工牛黄或体外培育牛黄或其他天然牛黄代替品，并成为治 疗心脑血管疾病的药物或治疗癌症的药物或抗衰老药物或用于高劳动强度人员的营养补 充剂等的有效成分，取得很好的治疗效果。
[0005] 本发明的目的是这样实现的：胆红素钠的制备方法，其特征在于所述的方法包括 如下的步骤： (1) 取游离胆红素和氢氧化钠溶液，其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3%、4%、5%之一 种，所述游离胆红素和氢氧化钠溶液按质量比1 :3. 5、或1:4、或1 :5之一种，合并进行研 磨搅拌，直至全部转化成暗红色即可停止搅拌，得到第一阶段的胆红素钠；在此步骤中，优 选方案是，所述的氢氧化钠溶液的浓度为4%，所述游离胆红素和氢氧化钠溶液按质量比1 : 3. 5混合，最终可以得到残留胆红素最少的第一阶段的胆红素钠； (2) 将第一阶段的胆红素钠进行真空干燥处理，使其变成凝块状，经粉碎处理成粉末 状，然后按体积比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液，充分搅拌，真空 抽滤，除去黄色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反复处理，直至滤出的二甲胺、四 氯化碳、三氯甲烷洗液无黄色为止，得到第二阶段的胆红素钠； (3) 将第二阶段的胆红素钠进行真空干燥处理，再经过粉碎处理，得到粉末状的、纯度 为90%以上，含水率彡2. 0%的成品胆红素钠。
[0006] 所述胆红素钠用于制备新型人工牛黄或体外培植牛黄或其他天然牛黄替代品或 用于制备高劳动强度人员的营养补充剂。
[0007] 所述新型人工牛黄或体外培育牛黄或其他天然牛黄替代品之用于制备治疗心脑 血管疾病的药物、治疗癌症的药物、用于抗衰老药物、用于制备高劳动强度人员的营养补充 剂；所述治疗心脑血管疾病的药物、治疗癌症的药物、用于抗衰老药物和用于高劳动强度人 员的营养补充剂均含有本发明的有效治疗量的胆红素钠。
[0008] 本发明的技术要点说明： (a) 在步骤（1)中，通过游离胆红素与氢氧化钠的化学反应，生成胆红素钠，为保证反应 的质量，必须充分研磨搅拌； (b) 采用物理方法去除第一阶段的胆红素钠中残留的游离胆红素，可使用二甲胺、四氯 化碳、或三氯甲烷均可除去游离胆红素，利用游离胆红素易溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯 甲烷或三氯甲烷，而胆红素钠不溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷的特性，得以除去游离 胆红素； (c) 为了让胆红素钠能够达到可使用的状态，需要进行干燥和粉碎处理，降低含水率， 纯度达90%以上，含水率< 2. 0%。使其变成粉末状，才可以投入使用； (d) 患有心脑血管疾病或抗衰老药物或高劳动强度人员的营养补充剂的人员在服用含 有胆红素钠的药物后，身体反应比较温和，无反复，无副作用，体内的胆红素钠指标恢复正 常水准； (e) 胆红素钠作为抗衰老药物的有效组分，能有效地清除体内自由基，减缓人体的衰老 过程； (f) 胆红素钠作为高劳动强度人员的营养补充剂之有效组分，能有效地减少试验动物 外周淋巴细胞、肝细胞的凋亡。
[0009] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：制备方法比较简单，适合大规模生产， 先通过化学方法提炼出胆红素钠，然后再通过物理方法去除残留的杂质，得到的胆红素钠 纯度极高，使用价值很强，可以作为治疗心脑血管疾病的药物或治疗癌症的药物或抗衰老 药物或的重要组分或作为高劳动强度人员的营养补充剂之有效组分。
【具体实施方式】
[0010] 实施例：胆红素钠的制备方法，包括如下的步骤： (1)取游离胆红素和氢氧化钠溶液，其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3%、4%、5%之一， 所述游离胆红素和氢氧化钠溶液按质量比1 :3. 5 ;1:4 ;1 :5之一合并进行研磨搅拌，直至 全部转化成暗红色即可停止搅拌，其化学反应式为： C33H36N406+2Na0H - C33H34N406Na2+2H 20 得到第一阶段的胆红素钠。
[0011] 在此步骤中，优选方案是，所述的氢氧化钠溶液的浓度为4%，所述游离胆红素和氢 氧化钠溶液按质量比1 :3. 5混合，最终可以得到残留游离胆红素最少的第一阶段的胆红素 钠。比例不当，研磨不充分均会残留过多的游离胆红素。
[0012] (2)将第一阶段的胆红素钠进行真空干燥处理，使其变成凝块状，经粉碎处理成粉 末状，然后按体积比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液，充分搅拌，真 空抽滤，除去黄色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反复处理，直至滤出的二甲胺、 四氯化碳、三氯甲烷洗液无黄色为止。由于游离胆红素可溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲 烷，而胆红素钠不溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷的特性，故可除去第一阶段的胆红素 钠中残留的游离胆红素，得到第二阶段的胆红素钠；（3)将第二阶段的胆红素钠置于常温 或真空环境下进行干燥处理，使其凝成块状的胆红素钠，再经过粉碎后得到粉末状的成品 胆红素钠，为保证其使用效果，纯度> 90%，含水率< 2. 0%。
[0013] 应用例：
其中，P < 0, 05 ;HT-29是结肠癌细胞。
[0014] 片仔癀是由牛黄、麝香、蛇胆、三七等组成，其中牛黄是主要成份，近代研究证明， 牛黄中的重要成份是胆红素钠。
[0015] 实验表明：当药物浓度为250 yg / mL时，细胞生长的呈明显的抑制作用。当 药物浓度为500 yg /mL时，HT-29细胞胞质混浊，细胞体积缩小，细胞脱落而死亡。
[0016] 例二： 冠心病组与正常对照组服用胆红素钠，一日三次，一次l〇mg，口服，共60天后，测定结 果：
其中，冠心病组与正常对照组比较P < 0. 05。
[0017] 例三： 冠心病组与对照组服用胆红素钠，一日三次，一次l〇mg，口服，共60天后。
[0018] 测定血清 TC、TG、LDL (u mol/L)结果：
其中，冠心病组与对照组比较P < 0. 05。
[0019] 实验数据表明：胆红素钠能够有效地治疗冠心病。
[0020] 例四： 胆红素钠对大鼠运动状态的影响。
[0021] 取SD大白鼠24只，雌雄不限，每组8只，共三组。其中力竭时对照组和力竭后补 充胆红素组。经口灌服胆红素钠液，按公斤/体重/0.144 mg/次/只，每日三次。安静对 照组经口灌服同体积的蒸馏水。48小时后取血清，测总胆红素。结果见下表：
其中，与安静组比较P< 〇.〇1，与力竭组比较P< 0.05。
[0022] 实验数据表明：胆红素钠能够应用于高劳动强度人员的营养补充剂。
[0023] 例五： 胆红素钠对各组外周淋巴细胞、肝细胞凋亡的影响。
[0024] 取SD大白鼠24只，雌雄不限，每组8只，共三组。其中力竭时对照组和力竭后补 充胆红素组。经口灌服胆红素钠液，按公斤/体重/0.144 mg/次/只，每日三次。安静对 照组经口灌服同体积的蒸馏水。48小时后取血清，测外周淋巴细胞数，另取鼠肝，匀浆器打 浆，作肝细胞计数，结果见下表：
其中，SD是标准差。
[0025] 实验数据表明：胆红素钠能够有效地延缓衰老过程。
【主权项】
1. 胆红素钠的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下的步骤： (1) 混合游离胆红素和氢氧化钠溶液，其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3%、4%、5%之 一，所述游离胆红素和氢氧化钠溶液按质量比1 :3. 5、1:4、1 :5之一合并进行研磨搅拌，直 至全部转化成暗红色即可停止搅拌，得到第一阶段的胆红素钠； (2) 将第一阶段的胆红素钠进行真空干燥处理，使其变成凝块状，经粉碎处理成粉末 状，然后按体积比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液中之一，充分搅 拌，真空抽滤，除去黄色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反复处理，直至滤出的二 甲胺、四氯化碳、三氯甲烷洗液无黄色为止，得到第二阶段的胆红素钠； (3) 将第二阶段的胆红素钠进行真空干燥处理，再经过粉碎处理，得到粉末状的成品胆 红素钠。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述的氢氧化钠溶液的浓 度为4%,所述游离胆红素和氢氧化钠溶液按质量比1 :3. 5混合。3. 根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中干燥处理处于 50°C~80°C真空环境中。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于所述成品胆红素钠的纯度 为90%以上，含水率< 2. 0%。5. 胆红素钠的应用，其特征在于所述胆红素钠用于制备新型人工牛黄或体外培植牛黄 或其他天然牛黄替代品。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述新型人工牛黄或体外培育牛黄或其他 天然牛黄替代品之用于制备治疗心脑血管疾病的药物、治疗癌症的药物、用于抗衰老药物； 用于制备高劳动强度人员的营养补充剂；所述治疗心脑血管疾病的药物、治疗癌症的药物、 用于抗衰老药物和用于高劳动强度人员的营养补充剂均含有本发明的有效治疗量的胆红 素钠。
【专利摘要】本发明涉及一种生化药物的制备方法和应用，特别涉及胆红素钠的制备方法，和胆红素钠在制备原料药物或成品药物中的应用。首先利用游离胆红素和氢氧化钠溶液合成胆红素钠，然后利用物理法去除胆红素钠中的胆红素杂质，经过真空干燥和粉碎处理后得到纯度90%以上的胆红素钠。该制备方法比较简便，能够得到纯度很高的胆红素钠，适合大规模生产。胆红素钠应用于制备新型人工牛黄或体外培植牛黄或其他天然牛黄替代品，治疗心脑血管疾病的药物、治疗癌症的药物、用于抗衰老药物和用于高劳动强度人员的营养补充剂中均含有有效治疗量的胆红素钠。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/409, A61P3/02, A61K35/413, A61P39/06, C07D207/44, A61P9/00
【公开号】CN105399655
【申请号】CN201410422571
【发明人】张恒洲
【申请人】张恒洲
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2014年8月26日