一种胞嘧啶中间体3，3-二乙氧基丙腈的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学与医药学领域，具体涉及一种胞嘧啶中间体3,3-二乙氧基丙腈 制备方法。
【背景技术】
[0002] 3, 3-二乙氧基丙腈是合成胞嘧啶的重要原料，而胞嘧啶是重要的合成中间体，用 于合成胞苷、拉米夫定、胞苷酸等核苷类药物，国内外市场空间巨大。
[0003] 3, 3-二乙氧基丙腈的结构如式V :
[0005] 目前，在工业上合成3, 3-二乙氧基丙腈的方法是：以乙腈为原料，在过量甲醇钠 或乙醇钠作用下，和甲酸乙酯反应，得到腈基乙醛钠盐，腈基乙醛钠盐和过量的酸乙醇反 应，得到1，3-二乙氧基丙腈。这个方法的缺点是用到大量的甲醇钠和酸乙醇（HCl/EtOH)， 增加了反应步骤，提高了成本，环境污染大。随着国家对于环境保护更严格的管控，限制了 该方法的进一步应用。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种胞嘧啶中间体3,3_二乙氧基丙腈 的制备方法。
[0007] 本发明的技术方案是：一种胞嘧啶中间体3,3_二乙氧基丙腈的制备方法，包括以 下步骤：步骤1 :以乙腈为原料，在催化剂的作用下，与，过氧化叔丁醇（TBHP)反应，继而 和一氧化碳气体发生羰基化反应，得到腈基乙醛；步骤2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用 下，与乙醇反应得到3，3-二乙氧基丙腈。
[0008] 本发明的进一步改进包括：
[0009] 所述的催化剂是三氯化铁。
[0010] 所述的催化剂的量是10mol%〇
[0011] 用此方法得到的3,3_二乙氧基丙腈，和尿素发生缩合反应，用于制备胞嘧啶，合 成效果好，胞嘧啶质量高。说明了 3,3_二乙氧基丙腈品质的可靠。
[0012] 其反应历程为：
[0014] 反应机理：
[0015] 该反应不同于现有方法中靠强碱夺取乙腈氢质子的反应机理，而是利用自由基反 应机理夺取乙腈氢质子，得到乙腈自由基，继而和一氧化碳发生羰基化反应，直接得到腈基 乙醛（IV)。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3, 3-二乙氧基丙腈（V)。
[0016] 具体为取3,3_二乙氧基丙腈（50(^，3.6111〇1)，尿素（2358,3.9111〇1)，加入到甲苯 (1L)中，加入氢氧化钠（140g，3. 6mol)，回流反应12小时，降至室温，将反应液真空浓缩，溶 于热水，加冰醋酸调pH至7.0,有固体结晶出来，过滤，用水重结晶得白色结晶350g，即为胞 嘧啶，收率89%。
[0017] 本发明提供的合成方法，乙腈羰基化步骤中，不需要过量的甲醇钠或乙醇钠，条件 为温和的中性条件；将酸化步骤中过量的酸乙醇，改变为10%的酸乙醇，降低了成本，更加 安全环保。反应仅需要两步，路线短，不需要使用过量的甲醇钠和酸乙醇，操作简便，易于产 业化。该方法以乙腈为原料，在催化量三氯化铁的作用下，与氧化剂TBHP反应，继而和C0 气体发生羰基化反应，得到腈基乙醛，腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，得到3,3_二乙 氧基丙腈。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0019] 实施例1 :
[0020] 过氧化叔丁醇（5mL，52mmol)，三氯化铁（0. 84g，5. 2mmol)和乙腈（10mL)加入到反 应罐中，通入一氧化碳气体，保持压力为5-10个大气压，加热到120°C，反应10小时，反应结 束后，降至室温，将剩余的一氧化碳气体排掉，过滤，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，得 到腈基乙醛。
[0021] 腈基乙醛不需要进一步纯化，直接加入乙醇（10mL)和酸乙醇（lmL)，室温搅拌，反 应8小时，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，残留液精馏，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)，收 率 76%〇
[0022] 实施例2 :
[0023] 过氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化铁（8. 4g，52mmol)和乙腈（100mL)加入到 反应罐中，通入一氧化碳气体，保持压力为5-10个大气压，加热到120°C，反应10小时，反应 结束后，降至室温，将剩余的一氧化碳气体排掉，过滤，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩， 得到腈基乙醛。
[0024] 腈基乙醛不需要进一步纯化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室温搅拌， 反应8小时，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，残留液精馏，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0025] 实施例3 :
[0026] 过氧化叔丁醇（500mL，5. 2mol)，三氯化铁（84g，520mmol)和乙腈（1L)加入到反应 罐中，通入一氧化碳气体，保持压力为5-10个大气压，加热到120°C，反应15小时，反应结束 后，降至室温，将剩余的一氧化碳气体排掉，过滤，将母液真空浓缩，得到腈基乙醛。
[0027] 腈基乙醛不需要进一步纯化，直接加入乙醇（500mL)和酸乙醇（50mL)，室温搅拌， 反应8小时，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，残留液精馏，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V) 收率77%。
[0028] 实施例4 :
[0029] 3,3_ 二乙氧基丙腈（500g，3. 6mol)，尿素（235g，3. 9mol)，加入到甲苯（1L)中，加 入氢氧化钠（140g，3. 6mol)，回流反应12小时，降至室温，将反应液真空浓缩，溶于热水，加 冰醋酸调pH至7. 0，有固体结晶出来，过滤，用水重结晶得白色结晶350g，即为胞嘧啶，收率 89%〇
[0030] 实施例5 :
[0031] 3,3_ 二乙氧基丙腈（50g，360mol)，尿素（23. 5g，390mol)，加入到甲苯（200L)中， 加入氢氧化钠（14g，360mol)，回流反应12小时，降至室温，将反应液真空浓缩，溶于热水， 加冰醋酸调pH至7. 0,有固体结晶出来，过滤，用水重结晶得白色结晶35g，即为胞嘧啶，收 率 89%。
[0032] 实施例6 :
[0033] 过氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化铁（4. 2g，26mmol)和乙腈（100mL)加入到 反应罐中，通入一氧化碳气体，保持压力为5-10个大气压，加热到120°C，反应10小时，反应 结束后，降至室温，将剩余的一氧化碳气体排掉，过滤，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩， 得到腈基乙醛。
[0034] 腈基乙醛不需要进一步纯化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室温搅拌， 反应8小时，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，残留液精馏，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率71 %。
[0035] 实施例7 :
[0036] 过氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化铁（17g，104mmol)和乙腈（100mL)加入到 反应罐中，通入一氧化碳气体，保持压力为5-10个大气压，加热到120°C，反应10小时，反应 结束后，降至室温，将剩余的一氧化碳气体排掉，过滤，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩， 得到腈基乙醛。
[0037] 腈基乙醛不需要进一步纯化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室温搅拌， 反应8小时，将母液转移到茄形瓶中，真空浓缩，残留液精馏，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0038] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一种胞嘧啶中间体3, 3-二乙氧基丙腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1 :以乙腈为原料，在催化剂的作用下，与过氧化叔丁醇反应，继而和C0气体发生 羰基化反应，得到腈基乙醛； 步骤2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，与乙醇反应得到3,3_二乙氧基丙腈。2. 根据权利要求1所述的一种胞嘧啶中间体3, 3-二乙氧基丙腈的制备方法，其特征在 于，所述的催化剂是三氯化铁。3. 根据权利要求2所述的一种胞嘧啶中间体3,3_二乙氧基丙腈的制备方法，其特征在 于，所述的催化剂的量是1Omo1 %。4. 根据权利要求2所述的一种胞嘧啶中间体3,3_二乙氧基丙腈的制备方法，其特征在 于，过氧化叔丁醇与三氧化铁的物质的量比为10 :1，C0的压力为5-10个大气压，反应温度 为120°C，反应10小时。5. 根据权利要求1所述的一种胞嘧啶中间体3, 3-二乙氧基丙腈的制备方法，其特征在 于，所述腈基乙醛与酸乙醇的物质的量之比为10 :1，室温反应8小时。
【专利摘要】本发明公开了一种胞嘧啶中间体3，3-二乙氧基丙腈的制备方法，包括以下步骤：步骤1：以乙腈为原料，在催化剂的作用下，与,过氧化叔丁醇(TBHP)反应，继而和一氧化碳气体发生羰基化反应，得到腈基乙醛；步骤2：腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，与乙醇反应得到3，3-二乙氧基丙腈。用此方法得到的3，3-二乙氧基丙腈，和尿素发生缩合反应，用于制备胞嘧啶，合成效果好，胞嘧啶质量高。该反应不同于现有方法中靠强碱夺取乙腈氢质子的反应机理，而是利用自由基反应机理夺取乙腈氢质子，得到乙腈自由基，继而和一氧化碳发生羰基化反应，直接得到腈基乙醛。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3，3-二乙氧基丙腈。
【IPC分类】C07C255/15, C07C255/17, C07D239/47, C07C253/30
【公开号】CN105399646
【申请号】CN201510952136
【发明人】夏然, 孙莉萍, 陈磊山, 张伟
【申请人】新乡学院
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月18日