一种沙芬酰胺甲磺酸盐a1晶型的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002]甲横酸沙芬酰胺(SafinamideMesilate，商品名 Xadago)是 Newron 和 Zambon 公司联合研发的帕金森病辅助治疗药物，这款ΜΑ0-Β和多巴胺重摄取抑制剂于2015年2月在欧盟获批上市，用于治疗无效的早期和中晚期ro患者。甲磺酸沙芬酰胺是一种选择单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，可以高选择性地可逆拟制纹状体中的单胺氧化酶B，阻断多巴胺的降解，从而改善帕金森病症状。同时Safinamide还能在基底神经元突触中抑制谷氨酸的释放，降低中枢神经的兴奋性。甲磺酸沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点:
[0003]第一，甲磺酸沙芬酰胺对ΜΑ0-Β具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制(dietary restrict1ns)，这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题；
[0004]第二，甲磺酸沙芬酰胺更能满足市场上的关键而未得到满足的需求，目前的ΜΑ0-Β抑制剂，特别是雷沙吉兰，也已经提出了其具有神经保护作用，然而其临床数据并不能充分支持这一说法。
[0005]现有技术中，所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型存在杂质及光学异构体含量偏高的问题。申请公开号为CN104292128A的中国发明专利申请《一种沙芬酰胺晶型A》(申请号:201410308151.3)披露了一种方法，其将沙芬酰胺加入到丙酮中，于搅拌作用下加热至回流，并保持回流搅拌lh，热过滤，将溶液冷却至-10?10°C，静置析晶、抽滤，收集获得的晶体颗粒于60°C下真空干燥至恒重，得到沙芬酰胺晶型A，该沙芬酰胺晶型A也用于治疗治疗帕金森病、阿尔兹海默病，但其与本发明的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型属于完全不同的两种物质，相应的，制备方法也完全不同。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，该制备方法收率及纯度高，制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中杂质及光学异构体含量低，整个过程步骤简单，便于实现工业化生产。
[0007]本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
[0008](1)向有机溶剂中加入甲烷磺酸，20?25°C下搅拌至溶解，转移至恒压滴液漏斗中备用；
[0009](2)队保护下，向有机溶剂中加入沙芬酰胺，升温至35?50°C，搅拌至溶清；
[0010](3)在30?50°C下，将步骤(1)所得溶液滴加至步骤(2)所得溶液中，保温搅拌1?1.5h，保温毕降温至10?30°C析晶；
[0011](4)析晶毕，过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于40?50°C下真空干燥至恒重，得到的白色固体极为目标产物。
[0012]上述步骤⑴、⑵、(3)、(4)中所使用的溶剂为同一种溶剂。
[0013]在上述方案中，所述步骤⑴中加入的甲烷磺酸与有机溶剂的比例为1:1?25(W/V)o
[0014]所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与步骤(1)中加入的甲烷磺酸的摩尔比为1:0.85 ?1.2ο
[0015]作为优选，所述步骤(2)中加入的沙芬酰胺与有机溶剂的比例1:1?30(W/V)。
[0016]在上述各优选方案中，步骤(1)、(2)、(3)、(4)中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种。
[0017]与现有技术相比，本发明的优点在于:本发明先使甲烷磺酸与沙芬酰胺在一定温度下反应，然后降温，使反应液在10?30°C下析晶；本发明采用了丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、环己酮、乙酸异丙酯中的一种作为反应及析晶溶剂，获得了意想不到的析晶效果，所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺A1晶型收率最高可达到99%以上，纯度HPLC彡99.9%，杂质含量< 0.01%，光学异构含量< 0.05%。
【附图说明】
[0018]图1为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的XRD图谱；
[0019]图2为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的DSC图谱；
[0020]图3为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的杂质含量检测图谱；
[0021]图4为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的杂质含量检测图谱；
[0022]图5为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的光学异构体含量检测图谱；
[0023]图6为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的光学异构体含量检测图L曰。
【具体实施方式】
[0024]以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0025]实施例1:
[0026]本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤:
[0027](1)在队保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL丙酮，然后降温至10°C，在搅拌作用下加入甲磺酸3.85g，搅拌lOmin后转移至lOOmL的恒压滴液漏斗待滴加；
[0028](2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入llg沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL的丙酮，然后在搅拌作用下升温至50°C，搅拌30min至完全溶解；
[0029](3)控制温度50°C，向步骤⑵的溶液中滴加入步骤(1)的溶液，滴加时间约1?2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至30°C析晶lh ;
[0030](4)析晶毕，过滤，用35mL丙酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45°C真空干燥12h至恒重，得到14.2g白色固体。收率97.87%。
[0031]实施例2:
[0032]本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤:
[0033](1)在队保护下，向50mL的三口烧瓶中加入96mL 丁酮，然后降温至20°C，在搅拌作用下开始加入甲磺酸3.85g，搅拌lOmin后转移至lOOmL的恒压滴液漏斗待滴加；
[0034](2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入llg沙芬酰胺(BaseSAF-4)及175mL 丁酮，然后在搅拌作用下升温至40°C，搅拌30min至完全溶解；
[0035](3)控制温度40°C，向步骤⑵的溶液中滴加入步骤⑴的溶液，滴加时间约1?2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至20°C析晶lh ;
[0036](4)析晶毕，过滤，用35mL 丁酮淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于45°C真空干燥12h至恒重，得到13.51g白色固体。收率93.20%。
[0037]实施例3:
[0038]本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法包括以下步骤:
[0039](1)在N2保护下，向50mL的三口烧瓶中加入45mL甲基异丁基酮，然后降温至15°C，在搅拌作用下开始加入甲磺酸4.12g，搅拌lOmin后转移至lOOmL的恒压滴液漏斗待滴加；
[0040](2)在N2保护下，于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入llg沙芬酰胺(BaseSAF-4)及330mL甲基异丁基酮，然后在搅拌作用下升温至45°C，搅拌30min至完全溶解；
[0041](3)控制温度45°C，向步骤⑵的溶液中滴加入步骤⑴的溶液，滴加时间约1?2h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至25°