一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，即晶型B及 其制备方法，还涉及包含该新晶型的药物组合物及其在治疗帕金森疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 帕金森病（PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要病理变化是中脑黑 质多巴胺（DA)能神经元选择性变性，其发病机制迄今不明，但遗传因素在ro发病过程中也 起着一定重要作用。流行病学调查显示，中国约170万例ro患者，65岁以上人群ro发病率 为男性1.7%，女性1.6%。
[0003] 目前，ro治疗的一线药物有左旋多巴+卡比多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂 (如司来吉兰等），二线药物有抗胆碱能药物、DA再摄取抑制剂以及儿茶酚胺甲基氧位转移 酶抑制剂（COMT-I)。
[0004] MAO-B抑制剂是作为一种能提高突触多巴胺水平、延长半衰期的药物而发展起来。 司来吉兰是一种不可逆的MAO-B抑制剂，它用于治疗早期和晚期帕金森病运动症状已有30 年以上的历史。雷沙吉兰同样也是一种强效的不可逆MAO-B抑制剂，最近倍受关注，有大量 研究都是关于其治疗早期和晚期帕金森病作用的。
[0005] 沙芬酰胺是一种第三代的MAO-B抑制剂，在帕金森病治疗上还具有对非多巴胺能 特征的潜在益处。它目前作为多巴胺激动剂或左旋多巴辅助用药。沙芬酰胺是一种可逆的 MAO-B抑制剂，相比之下，它还具有减少多巴胺再摄取以及谷氨酸释放的作用，沙芬酰胺是 一种水溶性的具有多种作用的氨基酰胺衍生物口服制剂。它是一种强效的，高选择性，可逆 的MAO-B抑制剂，能够减少多巴胺再摄取。它通过优先灭活作用阻断了电压依赖性钠通道， 调节N型钙通道，减少谷氨酸释放。
[0006] 该药由制药公司Newron及其市场合作伙伴赞邦（Zambon)研发，其优势在于，第 一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制（dietary restrictions)。 第二，沙芬酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放（glutamate release)的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用，能减缓疾病发展。在临床数据 上，它比雷沙吉兰更拥有神经保护作用的功能。
[0007] 沙芬酰胺的上市，毫无疑问给帕金森患者带来福音。作为一个"me-too"的药 物，它和Teva公司的Azilect (雷沙吉兰）和司来吉兰（selegiline) -样是单胺氧化酶 B(MO-B)抑制剂。MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期ro患者，或者被添加到晚期ro患 者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。2012年5月 完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位ro患者中得到 长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。
[0008] 本发明致力于研究沙芬酰胺固体制剂，特别是片剂。原研采用的工艺是直接压片 的制剂工艺。但是沙芬酰胺甲磺酸盐原料药固体存在稳定性差和溶出速率较低的的缺陷， 针对上述问题，本发明人通过大量实验摸索和尝试，获得了一种性质稳定且便于压片的沙 芬酰胺甲磺酸盐新晶型B。
【发明内容】
[0009] 本发明人在研究沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型的过程中，意外地获得了一种稳定性和 溶出速率都较为理想的新晶型，命名为沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B。
[0010] 本发明提供了一种沙芬酰胺甲磺酸盐的晶体B，其PXRD图谱中，辐射源为 Cu-Ka 丨，在 2 Θ 值为 7· 82、8· 51、13· 01、17· 82、18· 71、20· 37、21· 98、22· 90 处有主要显著的 衍射峰，其中2 Θ值误差范围为±0. 2。
[0011] 更特征地，该晶型 B 的 PXRD 图谱中，在 2 Θ 值为 7. 82、8· 51、12. 06、13. 01、15. 60、 17. 05、17· 82、18· 71、19· 35、20· 06、20· 37、20· 62、21· 98、22· 68、22· 90、23· 81、24· 79 处有衍 射峰，其中2 Θ值误差范围为±0. 2 ;其DSC图谱在213. 9±5. (TC有吸热峰。
[0012] 更具体地，上述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射 的图谱如附图1。DSC图谱见详见附图2。
[0013] 本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及 条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会 存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差可 谓 ±0. 2。
[0014] 本发明的另一个目的是提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备方法，该方法包 含如下步骤：
[0015] (1)在温度45-50Γ下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌溶解于醇类溶剂和水的混合溶 剂中；
[0016] (2)趁热过滤，滤液降温至20-25Γ，缓慢搅拌析晶；
[0017] (3)过滤析出晶体，35_40°C真空干燥，即得。
[0018] 或者该方法可以包括如下步骤：
[0019] (a)在温度30_50°C下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌悬浮于酯类溶剂中，
[0020] (b)缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺，维持温度在40-45Γ搅拌lh，至完全溶解，
[0021] (c)趁热过滤，滤液降温至20-25Γ，缓慢搅拌析晶，
[0022] (d)过滤析出晶体，35-40°C真空干燥，即得。
[0023] 在前一种制备方案中，优选地，上述制备方法中，醇类溶剂选自：甲醇，乙醇，叔丁 醇，异丙醇，异丁醇，正戊醇，丙二醇中的一种；醇类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的 5-7倍，单位是mL/g ;水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0. 8-1. 6倍，单位是mL/g。
[0024] 特别优选地，醇类溶剂选自乙醇，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的6倍，单位是 mL/g ;水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，单位是mL/g。
[0025] 在后一种制备方案中，优选地，上述制备方法中，酯类溶剂选自：甲酸乙酯，乙酸乙 酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯中的一种；酯类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重 量的3-5倍，单位是mL/g ;N，N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0. 8-1. 2倍， 单位是mL/g。
[0026] 特别优选地，酯类溶剂选自乙酸乙酯，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，单 位是mL/g ;N，N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0. 9倍，单位是mL/g。
[0027] 本发明还提供一种药物组合物，含有本发明所公开的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B和 药用辅料。本发明的药用组合物可同构本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。
[0028] 该药用组合物可以用于治疗帕金森疾病的治疗。
[0029] 本发明还提供所述的药物组合物固体制剂形式，例如片剂，颗粒剂，胶囊剂，微囊 剂，丸剂，干混悬剂，粉剂。优选地，本发明的制剂，优选为片剂，胶囊剂。其中每单位制剂中 含有本发明晶型B为50-100mg。
[0030] 对于固体制剂而言，常规的药用辅料包括填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。填充 剂包括淀粉，乳糖，甘露醇，微晶纤维素；粘合剂包括淀粉，乳糖，甘露醇，微晶纤维素；崩解 剂包括交联纤维素钠，交联聚维酮，低取代的羟丙甲基纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁，滑石 粉，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，微粉硅胶，滑石粉等，药用辅料根据需要，还可加入着色剂 和甜味剂等。
[0031] 优选地，本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐片剂包含有本发明公开的晶型B，微晶纤维 素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁；且该片剂是采用湿法制粒的工艺制备而成。<