型B片剂及制备工艺
[0076]
[0077] 制备工艺：将原料药沙芬酰胺过100目筛，乳糖，淀粉，羧甲基淀粉钠过80目筛， 将沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠（内加），淀粉，乳糖，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液制 得软材，30目制粒，60°C干燥1.5h，得干物料，加入羧甲基淀粉钠（外加），硬脂酸镁，混合 10min，24目整粒，压片，即得。
[0078] 实施例13沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B胶囊及制备工艺
[0079]
[0080] 制备工艺：将原料药沙芬酰胺过100目筛，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80 目筛，将沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，乳糖，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液 制得软材，40目制粒，60°C干燥lh，得干颗粒，加硬脂酸镁，混合IOmin后填充1号胶囊，即 得。
[0081] 实施例14沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂及制备工艺
[0082]
[0083] 制备工艺：将微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛；甲磺酸沙芬酰胺过100目 筛；将过筛后微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、甲磺酸沙芬酰胺采用湿法干混5min，干 混结束后加入粘合剂进行制粒，将整粒后的干颗粒、交联聚维酮预先混合4min;再加入硬 脂酸镁混合2min，60°C干燥，将烘干后的颗粒经20目干整粒，将整粒后的干颗粒、交联聚维 酮最后混合4min，再加入硬脂酸镁混合4min，24目整粒，压片，即得。
[0084] 实施例15沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制剂溶出速率评价
[0085] 溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法
[0086] 桨法转速：50转
[0087] 介质温度：37±0· 5°C
[0088] 测定方法：紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A)
[0089] 计算方法：外标法
[0090] 对照溶液配制方法：取干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成每 Iml中约5 μ g的溶液。
[0091] 分别取原研制剂和实施例13制得的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂，每批6片，以 水作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于5min、lOmin、15min、30min、 45min、60min取溶液适量并补液，滤过，精密量取滤液适量，加溶出介质水稀释成每1ml中 约5 yg的溶液，根据吸光度来计算溶出度，结果如下表所示。
[0093] 由上表结果不难看出，沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂的溶出速率要大于原研制剂 片剂的溶出速率，本发明采用沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型B职称的片剂与原研制剂相比溶出 性能更加出色。
[0094] 实施例16甲磺酸沙芬酰胺片稳定性试验考察
[0095] 根据中国药典2010版二部附录"药物稳定性试验指导原则"中稳定性试验所列的 考察项目，对本发明的甲磺酸沙芬酰胺片进行影响因素考察。
[0096] 根据本发明实施例13的方法制备沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂，按照市售情况进 行包装，置于光照强度4500Lx ± 500Lx，高温60°C和高湿RH92. 5 ± 5 %下，放置10天，分别于 第5天和第10天取样检测，结果见下表。
[0099] 结论：本品经过影响因素考察后，含量，有关物质，颜色，和15min溶出度跟O天相 比无显著性差异，均为合格品，进一步证实了本发明所用的晶型B为原料制备的制剂具备 较高的稳定性。
[0100] 应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的 范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在 本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X-射线粉末衍射 的图谱中，在 2 0 值为 7. 82、8. 51、13. 01、17. 82、18. 71、20. 37、21. 98、22. 90 处有衍射峰，其 中2 0值误差范围为±0. 2。2. 根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X-射线粉末衍射 的图谱中，在 2 9 值为 7. 82、8. 51、12. 06、13. 01、15. 60、17. 05、17. 82、18. 71、19. 35、20. 06、 20. 37、20. 62、21. 98、22. 68、22. 90、23. 81、24. 79 处有衍射峰，其中 2 9 值误差范围为 ±0. 2〇3. 根据权利要求2所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，其特征在于，其DSC图谱在 213. 9±5. 0°C有吸热峰。4. 一种制备如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的方法，其特 征在于，包含如下步骤： (1) 在温度45-50°C下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌溶解于醇类溶剂和水的混合溶剂中； (2) 趁热过滤，滤液降温至20-25°C，缓慢搅拌析晶； (3) 过滤析出晶体，35-40°C真空干燥，即得； 其中，醇类溶剂选自：甲醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇，异丁醇，正戊醇，丙二醇中的一种； 醇类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5-7倍，单位是mL/g ;水体积是是沙芬酰胺甲 磺酸盐重量的〇. 8-1. 6倍，单位是mL/g。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂选自乙醇，其体积是沙芬酰 胺甲磺酸盐重量的6倍，单位是mL/g ;水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，单位是 mL/g 〇6. -种制备如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的方法，其特 征在于，包含如下步骤： (a) 在温度30-50°C下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌悬浮于酯类溶剂中； (b) 缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺，维持温度在40-45°C搅拌lh，至完全溶解； (c) 趁热过滤，滤液降温至20-25°C，缓慢搅拌析晶； (d) 过滤析出晶体，35-40°C真空干燥，即得； 其中，酯类溶剂选自：甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯中的一 种；酯类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的3-5倍，单位是mL/g ;N，N-二甲基甲酰胺 体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的〇. 8-1. 2倍，单位是mL/g。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，酯类溶剂选自乙酸乙酯，其体积是沙 芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，单位是mL/g ;N，N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重 量的0. 9倍，单位是mL/g。8. -种药用组合物，其特征在于，含有如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺 酸盐晶型B和药用辅料。9. 根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或者胶囊 剂。10. -种如权利要求9所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的片剂，其特征在于，该片剂包 含有如权利要求1或2所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅 胶，硬脂酸镁；且该片剂是采用湿法制粒的工艺制备而成。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，即晶型B及其制备方法，还涉及包含该新晶型的药物组合物及其在治疗帕金森疾病中的应用。所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、8.51、13.01、17.82、18.71、20.37、21.98、22.90处有衍射峰。
【IPC分类】C07C309/04, A61K31/165, A61K9/20, A61K31/255, C07C237/06, A61P25/16, C07C231/24, C07C303/44
【公开号】CN105017060
【申请号】CN201510386660
【发明人】郭璇, 柴雨柱, 徐丹, 朱春霞, 田舟山, 王雪萌, 葛元丽
【申请人】南京正大天晴制药有限公司, 南京海融医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月3日