一种恩利卡生的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种恩利卡生的合成方法。
【背景技术】
[0002] 恩利卡生（Emricasan，代号IDN-6556)的化学名为N-[2-(叔丁基）苯基]-2-氧 代甘氨酰-N-[ (IS) -1-(羧基甲基）-2-氧代-3- (2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）丙基]-L-丙氨酰 胺，其结构式如下：
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[0004] 恩利卡生是一种有效的并且为口服的半胱天冬酶抑制剂，是美国Conatus制药公 司发明的在研药物，用于治疗肝硬化或由于多种因肝脏受创所导致的严重肝损伤，目前已 完成II期临床治疗试验，疗效优异。此外，在有典型心血管疾病风险的患者中，恩利卡生治 疗组对血脂水平和胰岛素的敏感性没有副作用。随着恩利卡生进一步被用于对多种肝脏疾 病治疗效果的试验研究，可望为肝脏疾病的进展阶段的治疗提供良好的医疗基础。
[0005] 专利W02008068615A1公开的一种制备恩利卡生的合成路线：分别以2-叔丁基苯 胺和保护的L-天门冬酰胺为起始原料合成各自的中间体，通过缩合和去保护，得到恩利卡 生，工艺路线如下所示：
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[0007] 由于整个合成路线步骤较长，成本较高，因而不利于产业化生产推广，因此有必要 探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的恩利卡生的合成方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的任务在于提供一种恩利卡生的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简 单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
[0009] 本发明的任务是这样来完成的，一种恩利卡生的合成方法，包括以下步骤：
[0010] A)制备中间体（I):先由丙酮酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯 化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的 体系中进行缩合反应，得到中间体（I);
[0011] B)制备中间体（II):先将由步骤A)得到的中间体⑴投入到由碱、水解反应用的 溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用 的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与（S) -3-氨 基-5-(2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系 中进行缩合反应，得到中间体（II);
[0012] C)制备成品：先将由步骤B)得到的中间体（II)投入到由氧化试剂、氧化反应用 的溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应 用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁 基苯胺在由缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再 将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。
[0013] 在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化反应 用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈。
[0014] 在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化试 剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯 乙酰氯。
[0015] 在本发明的又一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的缩合反应 用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈。
[0016] 在本发明的再一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化反 应的温度为10~80°c，反应时间为30-300min ;并且步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的 缩合反应的温度为10~80°C，反应时间为30-420min。
[0017] 在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的缚酸 剂碱为有机胺类碱，所述的有机胺类碱为三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、 三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2, 6-二甲基吡啶、 4_二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；其中：步骤B)中所述的碱为氢 氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的水解反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或 叔丁醇；步骤B)和C)中所述的水解反应的温度为10~80°C，所述的水解反应的时间为 30-240min ;步骤C)中氧化试剂为高猛酸钾、二氧化铅、重络酸钠、三氧化络或二氧化猛，所 述的氧化反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇，所述的氧化反应的温度为 50~100°C，所述的氧化反应的时间为8~16小时。
[0018] 在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤A)所述的丙酮酸、酰氯化反应用的 溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0 : 5.0~35. 0 : 1.0~1.5;所述的丙酮酰氯、 L-丙氨酸甲酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0 : 1.0~1.1 : 5.0~ 35. 0 : I. 0 ~2. 0〇
[0019] 在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤B)所述的中间体（I)、碱、水解反应用 的溶剂和水四者的摩尔比为1.0 : 1.0~1.2 : 5.0~50. 0 : 40. 0~100. 0;所述的羧酸 衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0 : 10. 0~70. 0 : 1.0~ 1. 5 ;所述的酰氯衍生物、（S)-3-氨基-5-(2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯、缩 合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0 : 0.9~1.0 : 10. 0~70. 0 : 1.0~ 2. 0〇
[0020] 在本发明的又更而而一个具体的实施例中，步骤C)所述的中间体（II)、氧化试 剂、氧化反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0 : 2.0~4.0 : 25. 0~125. 0 : 135. 0~ 275.0 ;所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为 I. 0 : 40. 0~200. 0 : I. 0~1. 5 ;所述的酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、缩合反应用的溶剂 和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0 : 0.9~LO : 40.0~200.0 : LO~2.0。
[0021] 本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于酰氯化反应完成之后只作 常规性的后处理而不需要纯化，直接进行缩合反应，因此简化操作，并且每一步都能获得较 高的收率；其二，由于本发明的工艺路线所用试剂易得，并且工艺要素易控，因而能满足工 业化放大生产要求。
【具体实施方式】
[0022] 下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护 范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0023] 实施例1 :
[0024] A)制备中间体⑴：在配有搅拌装置的反应容器中将丙酮酸溶于二氯乙烧，并且 在开启搅拌装置的状态下以滴加方式滴加草酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度控制 为20°C，酰氯化反应的时间控制为240min，将反应物转入旋蒸仪中旋蒸浓缩至干，得到浅 黄色的油状物，该浅黄色的油状物即为丙酮酰氯，其中：所述的丙酮酸、二氯乙烷和草酰氯 三者的mol比为1 : 20 : 1，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在二氯乙烷和三异丙胺的体系 中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应的温度控制 为80°C，缩合反应的时间控制为30min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯化，得到中间 体（I)，该中间体（I)为浅黄色固体，并且收率为95%，在本步骤中，所述丙酮酰氯、L-丙氨 酸甲酯、二氯乙烷和三异丙胺四者的mol比为I : 1 : 20 : 1.5,本步骤的化学反应式如 下：
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[0026] B)制备中间体（II):先将由步骤A)得到的中间体⑴投入到由氢氧化钠、叔丁 醇和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为45 °C，水解反应的时间控制为 240min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体（I)、氢氧化钠、叔丁醇和水四者的mol比 为1 : 1.1 : 30 : 60,将该羧酸衍生物在甲基叔丁基醚中与硫酰氯进行酰氯化反应，酰 氯化反应的温度为60°C，酰氯化反应的时间为240min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍 生物、甲基叔丁基醚和硫酰氯三者的mol比为1 : 30 : 1，再将酰氯