一种制剂组合物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制剂组合物及其制备方法，以及该制剂组合物的用途。
【背景技术】
[0002] 中耳炎、外耳道炎、鼻炎及鼻窦炎都是常见的耳鼻喉科疾病。其中，中耳炎（Otitis media)是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓窦及乳突气房）全部或部分结构的炎性病变，好 发于儿童。可分为非化脓性及化脓性两大类。非化脓性者包括分泌性中耳炎、气压损伤性 中耳炎（由于飞机起降压力变化、潜水水压增加等导致）；化脓性者有急性和慢性之分。外 耳炎（Otitis externa)是外耳道感染的炎症，常因挖耳挖伤、耳朵抓伤或污水进入外耳道 后所致。外耳炎会引起外耳道局部皮肤肿胀并伴随有疼痛感或压痛感、外耳搔痒、外耳分泌 物增加。有弥漫性和局限性两种。鼻炎是由鼻粘膜受刺激或炎症而产生的症状统称，可分 为过敏性鼻炎、鼻窦炎、急性鼻炎等。鼻炎的症状包括鼻塞、多涕，发痒，打喷嚏，严重可引起 头痛、头昏和嗅觉下降。以上疾病的发病原因及症状简述如下：
[0003] 中耳炎通常是由于咽鼓管的周期性开放功能发生障碍导致的。咽鼓管是中耳通气 引流的唯一通道。主要功能是引导鼻咽部气体进入鼓室，以维持鼓膜两侧压力平衡，从而保 证鼓膜的正常振动。咽鼓管黏膜与鼻咽部鼓室黏膜相延续，由假复层纤毛柱状上皮细胞组 成，有相当多的分泌细胞。这些细胞分泌的稀薄液体（黏液），可使咽鼓管既不完全开放，却 又能在适当的机会，如张口、吞咽、打呵欠或咀嚼时偶尔开放，以此调节鼓室内压力，从而保 持鼓室内外压力的平衡。当咽鼓管功能发生障碍时，一方面鼓膜两侧压力失去平衡，另一方 面腔道积液无法及时排出，进而给患者带来极度痛苦。其中耳痛是其早期临床症状，耳聋、 耳鸣、眩晕等症状均被耳痛所掩盖时，容易被忽视。全身症状因患者抵抗力和感染细菌的毒 力而不同，常有畏寒、发热、身不适及食欲不振等。头痛特点表现为发病初期剧烈耳痛在先， 然后向患耳同侧的颞顶枕部放射，引起难以忍受的半侧头痛。如果咽鼓管闭塞还可导致鼓 室压力降低，外界压力相对增高，从而使鼓膜内陷而影响听力。
[0004] 国内外研究报道，在分泌性中耳炎患者的样本中，代表表面活性物质的磷脂含量 比正常对照组明显减少，其差别有统计学意义（P〈〇. 01)，证实了分泌性中耳炎患者的表面 活性物质减少主要表现在鼻咽、中耳和咽鼓管局部，迫使咽鼓管的开放压增高、顺应性成为 可能，从而导致中耳腔积液，积液贮留，发生分泌性中耳炎。[鼻咽部表面活性物质与分泌 性中耳炎关系的研究.华西医大学报.1999 ;30(3) :310-311]磷脂含量减少在鼻炎患者 中亦有报道。Γ.Τ Laryngol Otol. 2000Apr ： 114(4) :254-9. Study of surfactant level in cases of primary atrophic rhinitis. Sayed RHlj Abou-Elhamd KEj Abdel-Kader M，Saleem TH. ：Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2006Sep ： 196:40-4. Surfactant and its role in chronic sinusitis.Schlosser RJ.]
[0005] 引起外耳炎的原因有多种，其中大多数是细菌感染，少数为真菌感染，以及非感染 性的皮肤疾病导致。罹患外耳炎时，患者的主诉症状为外耳道奇痒、肿胀、疼痛及稠厚、白或 黄色的渗出液。假如渗出液阻塞耳道，则会出现部分听力丧失。
[0006] 在正常生理条件下，鼻腔黏膜产生的黏液，可以黏附如灰尘、花粉、粉尘、以及如细 菌和病毒的微生物等物质。黏液可从鼻前部流出或咽喉后部流下。当鼻粘膜受刺激或炎症 时，黏液产生过量，无法及时清除导致鼻塞、多涕，发痒，打喷嚏。
[0007] 正常副鼻窦（Paranasal sinuses)为鼻腔周围卢页面骨中的含气空腔，共四对：上 颌窦、额窦、筛窦及蝶窦，它们的内壁上皆衬有粘膜，它们各有一定部位，形状及出口。罹患 鼻窦炎时，患者的黏膜充血、肿胀，鼻腔内有大量黏脓或脓性鼻涕，造成严重的鼻塞、脓涕、 头痛、头昏和嗅觉下降。
[0008] 下呼吸道炎症主要包括：支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等，主要症状 为咳嗽、咳痰、气喘、胸痛、发热等。目前临床治疗多为抗生素、镇咳祛痰药物。
[0009] 鼻干症是以鼻腔干燥为主要表现的鼻部疾患。西医称为干燥性鼻炎，是以鼻黏膜 干燥、鼻分泌物减少为主要表现的鼻腔慢性炎性疾患。症状为鼻内发干，鼻腔分泌物减少， 鼻内有刺痒感或异物感，经常引起喷嚏，灼热感，常诱使患者挖鼻，引起小量鼻出血，嗅觉一 般不减退。鼻中隔前下区黏膜常糜烂，可有小片薄痂附着，去之常出血。病因尚不甚明确， 多认为与工作环境及外界气候有关，维生素缺乏、贫血、大量吸烟、喝酒可致鼻黏膜改变，弓丨 发本病。本病的治疗，局部可鼻内滴用润滑药液，全身可补充维生素 A、维生素 B2、维生素 C、 维生素 E等增强营养。
[0010] 干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下 降，并伴有眼部不适和（或）眼表组织病变特征的多种疾病的总称。又称角结膜干燥症。常 见之症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对 外界刺激很敏感；有时眼睛太干，基本泪液不足，反而刺激反射性泪液分泌，而造成常常流 泪；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可 造成角结膜病变，并会影响视力。
[0011] 泪膜主要由磷脂、蛋白质、黏蛋白、电解质和水组成。脂质层的成分主要来源于睑 板腺，瞬目（眨眼）时，脂质被眼睑压缩聚集于下方角膜的水液层上，呈水平带状分布，瞬 目（眨眼）结束时，脂质以快于眼睑症睁开的速度迅速平铺于水液层，使水液层不直接暴 露于空气中，减少了泪液的蒸发。目前文献报道导致干眼的最常见原因是睑板腺功能障碍 (Meibomian Gland Dysfunction, MGD) ,MGD可影响泪膜的功能，导致干眼。「Surv Ophthalm ol. 2007.Tu1-Aur(4) :369-74. The Correlation Between the Tear Film Lipid Layer and Dry Eye Disease, Foulks GN :中华眼科杂志.2012年3月48 (3) : 282-5.泪液脂质层异常 与干眼的临床研究进展，肖辛野，刘祖国.]
[0012] 目前干眼症的治疗手段主要包括人工泪液、抑制炎症、促进泪液分泌等，其中人工 泪液是最常用、患者最容易接受的治疗方式。市售的人工泪液有Iiposic(美国Bausch- Lomb公司）主要成分为1 %中链甘油三酯、0. 2%卡波姆980、山梨醇、氢氧化钠等，防腐剂为 0.01 %西曲溴铵；Refresh Dry Eye Therapy (前身 Refresh Endura，美国 Allergan 公司） 主要成分为1%聚山梨酯80、1%甘油、卡波姆、蓖麻油、甘露醇、氢氧化钠等。
[0013] 口干症是口腔内唾液缺乏所引起的一种症状。唾液的产生和分泌受全身、局部、外 界和自身各因素的影响。由于唾液分泌减少，患者感到口腔干燥，有异物感、烧灼感，在咀嚼 食物，特别是较干燥的食物时，不能形成食团而影响吞咽。唾液分泌量少，对牙齿和口腔粘 膜的冲刷作用也小，使口腔自洁作用变差。因而，口干症患者的患龋率较高。多数口干症患 者的味觉也受到影响，不能有效地刺激食欲，而且会影响整个消化系统的功能。
[0014] 目前口干症的治疗包括病因治疗和对症治疗。对因治疗在明确病因的情况下是最 有效的，如药物性口干，通过调整药物及其剂量，可缓解口干。对唾液消耗增加而产生的口 干，可通过消除张口呼吸等原因来解决。如果是由于唾液腺实质破坏所引起的口干，如头颈 部恶性肿瘤放疗后、舍格伦综合征，目前主要通过对症治疗来缓解口干，减少并发症。
[0015] 通过以上描述，我们可以看到：这些疾病的共同特点是腔道（耳或鼻）由于感染或 炎症反应，导致腔道黏膜所分泌的液体增加，无法及时排出，而造成腔道阻塞，进而产生耳 塞、鼻塞、疼痛、咳嗽等不适症状。或者是由相应部位的分泌物（鼻分泌物、泪膜、唾液）减 少或稳定性下降所导致的眼干、口干和鼻干、气喘等不适症状。
[0016] 目前，在临床治疗中，多使用抗生素、类固醇激素及手术治疗。但是在这些治疗方 法中，除了手术之外，都不能在短时间（分钟一小时）内，迅速缓解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、 咳嗽、气喘、眼干、口干和鼻干等不适症状。因此，目前亟需一种可在短时间内有效缓解患者 的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、气喘、眼干、口干和鼻干等不适症状的产品。
【发明内容】
[0017] 本发明所要解决的技术问题是提供一种可在短时间内有效缓解患者的耳塞、鼻 塞、疼痛、咳嗽、气喘、眼干、下呼吸道炎症、口干和鼻干等不适症状的产品的制剂组合物。
[0018] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
[0019] 提供一种制剂组合物，包括溶剂、药物成分和表面活性剂；所述制剂组合物为乳浊 液，所述溶剂内分布有含有表面活性剂的液滴；所述液滴的体积平均粒径为100μπι以下； 所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、中耳炎、外耳炎、下呼吸道炎症、口干症、干眼症、鼻干 症的药物中的一种或多种；制剂组合物的表面张力小于60mN/m，zeta电位的绝对值为15mV 以上。
[0020] 在过去十几年间，人们曾试图利用表面活性剂解决中耳炎、鼻炎等问题，然而在 技术和应用方面存在着各种各样的问题，例如，利用人工合成表面活性剂为组分制备的洗 鼻液产品，虽然可以帮助患者清除鼻腔黏液，降低鼻塞症状，但是产品所含组分的毒副作用 造成患者的嗅觉丧失，后果严重；Jang等研究报道了雾化的肺表面活性剂在豚鼠中耳炎模 型的作用，[Efficacy of transnasal nebulized surfactant on experimental otitis media with effusion in guinea pig. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010.Tan ： 74 (I) : 71-4]，但雾化装置复杂，使用不便。Chandrasekhar等报道了表面活性剂气雾剂 用于中耳炎治疗的动物实验[Otitis media:treatment with intranasal aerosolized surfactant. Laryngoscope. 2004Mar ; 114 (3) :472-85.]，然而这种制剂不但需要使用抛射 剂，而且活性组分是以固态形式存在，为达到疗效，必须先在目标部位湿润附着，因此增加 起效时间，同时抛射剂对已经有局部炎症反应的鼻腔可能造成刺激和伤害。此外，文中描述 的气雾剂产品需要特殊压力罐装生产设备，生产成本昂贵，使用不便。
[0021] 当本发明提供的制剂组合物施用于咽鼓管粘膜处时，表面活性剂与中耳积液表面 接触。由于制剂组合物的表面张力（小于60mN/m)较低，可快速降低咽鼓管粘膜处渗出液 的表面张力，使咽鼓管更容易打开，同时，制剂组合物付着在腔道黏膜上，产生润滑作用，因 此中耳积液得以顺利流出。积液的消除，可降低耳压，消除耳鸣、头痛症状；同时降低感染 几率，促进炎症消除，促进痊愈。对于外耳道脓液，制剂组合物一方面通过降低脓液的表面 张力，另一方面附着在外耳道黏膜上，产生润滑作用，促使脓液顺利流出，减轻耳塞，耳胀症 状。基于同样作用机理，制剂组合物可以附着在鼻腔黏膜表面，促进鼻腔黏液清除，减轻鼻 塞症状。
[0022] 众所