: 28 : 1.3,再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在1，4-二氧六环和 哌啶的体系中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应 的温度控制为60°C，缩合反应的时间控制为160min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯 化，得到中间体（I)，该中间体（I)为浅黄色固体，并且收率为95. 5%，在本步骤中，所述丙 酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、四氢呋喃和哌啶四者的mol比为1 : 1.08 : 18 : 1.8,本步骤的 化学反应式如同对实施例1的描述；
[0040] B)制备中间体（II):先将由步骤A)得到的中间体⑴投入到由氢氧化钠、甲醇 和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为60°C，水解反应的时间控制为 180min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体（I)、氢氧化钠、甲醇和水四者的mol比为 1 : 1.05 : 40 : 80,将该羧酸衍生物在氯仿中与氯乙酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的 温度为80°C，酰氯化反应的时间为30min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍生物、氯仿和 氯乙酰氯二者的mol比为1 : 40 : 1.4,再将酰氯衍生物与（S) _3_氨基_5_ (2, 3, 5, 6-四 氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯在由二氯甲烷和N，N-二乙基苯胺构成的体系中进行缩合反 应，酰氯衍生物、（S)-3-氨基-5-(2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯、二氯甲烷和 N，N-二乙基苯胺四者的mol比为1 : 0.98 : 45 : 1.8,缩合反应的温度为60°C，缩合反应 的时间为260min，得到中间体（II)，并且收率为85%，本步骤的化学反应式如同对实施例1 的描述；
[0041] C)制备成品即制备恩利卡生（III):先将由步骤B)得到的中间体（II)投入到由 三氧化铬、正丁醇和水构成的体系中进行氧化反应，中间体（II)、三氧化铬、正丁醇和水四 者的mol比为1 : 5 : 60 : 240,氧化反应的温度控制为85°C，氧化反应的时间为10h，得 到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在甲基叔丁基醚中与草酰氯进行酰氯化反应，羧酸衍生物、 甲基叔丁基醚和草酰氯三者的mol比为1 : 160 : 1.35,酰氯化反应的温度为60°C，酰氯 化反应的时间为120min，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由乙腈和 三甲胺构成的体系中进行缩合反应，其中，酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、乙腈和三甲胺四者 的mol比为1 : 0. 92 : 150 : 1.8,缩合反应的温度为60°C，缩合反应的时间为130min，得 到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理即进行水解反应，水解反应的温度 为65°C，水解反应的时间为120min，得到浅黄色固体，即得到成品的恩利卡生（III)，收率为 86%，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述。
【主权项】
1. 一种恩利卡生的合成方法，其特征在于包括以下步骤： A) 制备中间体（I):先由丙酮酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反 应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系 中进行缩合反应，得到中间体（I); B) 制备中间体（II):先将由步骤A)得到的中间体（I)投入到由碱、水解反应用的溶 剂和水构成的体系中进行水解反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的 溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与（S)-3-氨 基-5-(2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系 中进行缩合反应，得到中间体（II); C) 制备成品：先将由步骤B)得到的中间体（II)投入到由氧化试剂、氧化反应用的溶 剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的 溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯 胺在由缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该 叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。2. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B)和步 骤C)中所述的酰氯化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 1，4-二氧六环或乙腈。3. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B)和步 骤C)中所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化 磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯。4. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B)和 步骤C)中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 1，4-二氧六环或乙腈。5. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B)和步 骤C)中所述的酰氯化反应的温度为10~80°C，反应时间为30-300min ;并且步骤A)、步骤B) 和步骤C)中所述的缩合反应的温度为10~80°C，反应时间为30-420min。6. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B)和步 骤C)中所述的缚酸剂碱为有机胺类碱，所述的有机胺类碱为三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙 基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、 2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；其中：步骤B) 中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的水解反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异 丙醇、正丙醇或叔丁醇；步骤B)和C)中所述的水解反应的温度为10~80°C，所述的水解反 应的时间为30-240min ;步骤C)中氧化试剂为高锰酸钾、二氧化铅、重铬酸钠、三氧化铬或 二氧化锰，所述的氧化反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇，所述的氧化反 应的温度为50~100°C，所述的氧化反应的时间为8~16小时。7. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)所述的丙 酮酸、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0 : 5. 0~35. O : 1.0~1.5; 所述的丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为 I. 0 : I. 0~I. I : 5. 0~35. 0 : I. 0~2. 0〇8. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于 步骤B)所述的中间体（I)、碱、水解反应用的溶剂和水四者的摩尔比为 1.0 : 1.0~1.2 : 5. 0~50.0 : 40. 0~100. 0;所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和 酰氯化试剂三者的摩尔比为1. 0 : 10. 0~70. 0 : I. 0~1. 5 ;所述的酰氯衍生物、（S)-3-氨 基-5-(2, 3, 5, 6-四氟苯氧基）-4-氧代戊酸叔丁酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的 摩尔比为 1.0 : 0.9~1.0 : 10.0~70.0 : 1.0~2.0。9. 根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤C)所述的中 间体（II)、氧化试剂、氧化反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0 : 2. 0~4. 0 : 25. 0~125. 0 : 135. 0~275.0 ;所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为 1.0 : 40.0~200.0 : 1.0~1.5;所述的酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、缩合反应用的溶剂和缚 酸剂碱四者的摩尔比为 1.0 : 〇. 9~1.0 : 40. 0~200. 0 : 1.0~2. 0。
【专利摘要】一种恩利卡生的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先由丙酮酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯进行缩合反应，得到中间体（I）；将中间体（I）进行水解反应，得到羧酸衍生物，将羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物进行缩合反应，得到中间体（II）；将中间体（II）进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将酰氯衍生物进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。简化操作，每一步都能获得较高的收率；满足工业化放大生产要求。
【IPC分类】C07C231/12, C07C237/22
【公开号】CN105017061
【申请号】CN201510393792
【发明人】莫国宁
【申请人】苏州富士莱医药股份有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月7日