专利名称：罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于一种麻醉、镇痛药物技术领域，特别是涉及罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂，罗哌卡因甲磺酸盐的化学名称是(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺甲磺酸盐。
背景技术：
在二十世纪70年代末至80年代末期间，人们曾研制出一些局部麻醉剂，如布比卡因、甲哌卡因和丙胺卡因等，这些麻醉剂含有一个不对称碳原子，因而可拆分成光学异构体，这些化合物对映体间显著的内神经阻滞效应差异并未发现，而在其它重要的药理作用如局部麻醉效果方面的立体选择性则有报道，如吸收和代谢。自发现长效局部麻醉药可能与突发性心搏停止有关后，人们一直在寻求更安全的低脂溶性的替代物。
罗哌卡因是世界上麻醉药生产方面遥居领先地位的瑞典Astra Zeneca公司96年在荷兰、美国上市的新颖长效局部麻醉药，商品名Naropin(耐乐品)，是一个氨基酰胺局部麻醉剂，具有较长持续作用时间，它同时具有麻醉后镇痛的性质。该药为单一异构体(S)型，有麻醉和镇痛的双重效应，高剂量可产生外科麻醉，低剂量则产生感觉阻滞(镇痛)，仅伴有局部的非进行性运动神经阻滞，它通过阻断纳离子流入神经纤维细胞内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞。适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、包括剖腹产术、区域阻滞、急性疼痛控制、持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛，区域阻滞具有的特点(1)低中枢神经系统、心脏毒性，而且高浓度用于手术麻醉时安全性大，在麻醉时肌松效果满意；(2)感觉、运动阻滞分离特性低浓度下用于感觉神经阻滞可阻断获得充分的止痛(术后疼痛治疗、分娩镇痛)，对运动功能的影响最小，如产科中，低剂量用作分娩时缓解疼痛，高剂量时在剖腹产中使用。
98年12月盐酸罗哌卡因注射液获准进入中国市场，其商品名称为耐乐品，按照临床剂量需要分别有2、7.5、10mg/ml三种规格针剂，经北京、上海等有关医疗单位临床试用，疗效较好，但其价格高，每支为50-70元，大部分国内患者经济上不能承受，为了满足临床用药、减轻患者的痛苦和经济负担，研制一种能让广大患者都能选用的局部麻醉剂，已成为医药行业关注的问题。鉴于罗哌卡因的甲磺酸盐为无结晶水物而罗哌卡因的盐酸盐为一结晶水，其无结晶水物则吸湿性太强稳定性差，另外由于罗哌卡因盐酸盐为一结晶水物在烘料既要保证烘去游离水又要防止脱去结晶水，在烘料温度上较难控制同时也给工业化大生产带来一定的技术困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺设计合理、产品质量稳定、收率高，工业化大生产易于控制的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂。
本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物的制备方法，其特征在于是按以下工艺步骤制备的备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶。
所述工艺步骤的具体内容如下备料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(又名罗哌卡因).200g；b.醇溶剂100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮类溶剂300-5000ml；溶解将罗哌卡因单一异构体(S)型和醇溶剂放入容器中搅拌加热20-100℃至回流，使罗哌卡因全溶于醇溶剂中；加甲磺酸和酮类溶剂向罗哌卡因和醇溶剂中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完毕后搅拌2-26分钟，然后加入100-1000ml酮类溶剂，放置溶液使其降至室温后过滤；加酮类溶剂将其余1000-1900ml酮类溶剂加入滤液中，然后冷却过夜，析出白色晶体；过滤烘干将结晶体与溶液分离，在60温度烘至恒重，得罗哌卡因甲磺酸盐粗品；重结晶将罗哌卡因甲磺酸盐化合物粗品20g溶解于10-200ml的醇溶剂中，加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶、过滤、洗涤、抽干后，在60℃以下烘干，获得罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品。
所述醇溶剂是指甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种；所述酮类溶剂是指丙酮、环己酮、甲基异丁酮、乙基甲基酮中的一种。
本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法所生产的化合物，其特征在于其化学结构式为 采用本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物为原料制备注射液的方法包括以下步骤(1)按常规注射液的要求预处理；
(2)将罗哌卡因甲磺酸盐化合物1-15g，氯化钠600-950mg，溶于500ml注射用水中，加针用活性炭脱色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH调节PH3.5-6.5，经0.45um的微孔滤膜或超滤棒精滤，再按注射液常规方法处理即可。
本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物在水中的溶解度为2.2(ml/g)，它明显优于罗哌卡因盐酸盐3.5(ml/g)在注射剂的制备中更易于溶解，在制备工艺包括重结晶的方法上以单一溶剂取代混合溶剂收率高、稳定性好，同时溶剂可回用，因而可大幅度降低生产成本；本发明所采用的的甲磺酸为一元有机酸，而罗哌卡因是属于一元有机碱，两者结合所生成的罗哌卡因甲磺酸盐产品其盐稳定性和水溶性均很好，而甲磺酸无旋光性，不影响罗哌卡因的旋光度测定，其成盐条件简单、收率高、产品质量稳定。
具体实施例方式
实施例1本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法，其制备工艺步骤是备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶。所述工艺步骤的具体内容如下备料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺.200g；b.无水乙醇1000ml；c.甲磺酸80ml；d.丙酮2000ml；溶解将罗哌卡因单一异构体(S)型和无水乙醇放入容器中搅拌加热20-100℃至回流，使罗哌卡因全溶于无水乙醇中；
加甲磺酸和酮类溶剂向罗哌卡因和无水乙醇的溶液中滴加甲磺酸，滴加完毕后搅拌20分钟，然后加入800ml丙酮，在溶液降至室温后过滤；加酮类溶剂将1200ml丙酮加入滤液中，冷却过夜，析出白色晶体；过滤烘干将结晶体与溶液分离，在60温度烘至恒重，罗哌卡因甲磺酸盐化合物化合物粗品；重结晶将罗哌卡因甲磺酸盐化合物粗品20g溶解于100ml的异丙醇中，加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却柝晶；过滤，洗涤，抽干后在60℃以下烘干，到得无水结晶物罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品，其收率可达93-95％。
所述罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品，其化学结构式为 上述备料工序中选用的(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺可由罗哌卡因盐酸盐加碱得到。
实施例2采用本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物为原料制备注射液的方法包括以下步骤(1)按常规注射液的要求预处理；(2)将罗哌卡因甲磺酸盐化合物5g，氯化钠800mg，溶于500ml注射用水中，加针用活性炭脱色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH调节PH3.5-6.5，经0.45um的微孔滤膜或超滤棒精滤，再按注射液常规方法处理即可。
实施例3罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品配置10ml∶23.8mg注射液的处方工艺是(1)安瓿按常规处理方法处理，备用；(2)配液取2.38g及氯化钠6-10g，加入配料桶中，加入射用水至500ml，搅拌溶液后，加入0.1％g/ml的针对用活性碳并搅拌30分钟；(3)过滤先过滤脱碳，然后经补加注射用水至1000ml，搅拌均匀，用HCl或NaOH调节pH3.9，由0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤；(4)灌装测pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌装；(5)熔封采用拔丝封口机封口；(6)灭菌0.07Mpa115℃，热后灭菌30分钟；(7)捡漏按常规方法进行；(8)全检(9)印字、包装、入库。
实施例4罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品配置10ml∶89.4mg注射液的处方工艺是(1)安瓿按常规处理方法处理，备用；(2)配液取罗哌卡因甲磺酸盐化合物8.94g；氯化钠6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，搅拌溶液后，加入0.1％g/ml的针对用活性碳并搅拌30分钟；(3)过滤先过滤脱碳，然后经补加注射用水至1000ml，搅拌均匀，必要时用HCl或NaOH调节pH3.9，在0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤；
(4)灌装∷测pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌装；(5)熔封采用拔丝封口机封口；(6)灭菌0.07Mpa115℃，热后灭菌30分钟；(7)捡漏按常规方法进行；(8)全检(9)印字、包装、入库。
实施例4罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品配置10ml∶119.2mg注射液的处方工艺是(1)安瓿按常规处理方法处理，备用；(2)配液取罗哌卡因甲磺酸盐化合物11.92g；氯化钠6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，搅拌溶液后，加入0.1％g/ml的针对用活性碳并搅拌30分钟；(3)过滤先过滤脱碳，然后经补加注射用水至1000ml，搅拌均匀，必要时用HCl或NaOH调节pH3.9，在0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤；(4)灌装∷测pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌装；(5)熔封采用拔丝封口机封口；(6)灭菌0.07Mpa115℃，热后灭菌30分钟；(7)捡漏按常规方法进行；(8)全检(10)印字、包装、入库。
实施例5罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品配置的100ml∶238mg大输液处方工艺(1)输液瓶、涤纶薄膜、胶塞、铝盖等包装材料按常规方法处理干净后待用；(2)按处方量将因罗哌卡甲磺酸盐化合物2.38g、辅料加入到新制备的注射用水中500ml，搅拌全溶后，加入适量(0～0.1％g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭；(在说明书实施例中，应当写明相关参数的确切数值)7(3)调pH值加新制注射用水至1000ml，搅拌均匀，用0.1mol/L HCl或NaOH调节pH值至3.9；(4)过滤经0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤，弃去初滤液；(5)灌装测pH值3.5-5.5；含量90-110％，按100ml∷238mg注射液要求灌装；测pH值及含量，合格后即可灌装，规格为100ml/瓶；(6)封口灌装好后立即垫膜，插塞，翻帽，加铝盖锁口；(7)灭菌115℃，30分钟热压灭菌；(8)检漏常规方法进行；(9)灯检，全检，贴标签，包装，入库；本发明所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物与氯化钠配置的注射液经进行药理、毒理实验。
主要药效学研究，疗效较好具体数据如下采用兔角膜刺激、小鼠足部用药、兔椎管麻醉、蛙离体坐骨神经电刺激的方法，观察罗哌卡因甲磺酸盐的表面麻醉、浸润麻醉、椎管麻醉和传导麻醉作用、强度和持续时间。结果表明，罗哌卡因甲磺酸盐(1.5％、0.75％、0.38％)在兔角膜法(0.5ml/只)中有良好的表面麻醉作用；按(0.05ml/只)足部用药对小鼠有明显的浸润麻醉作用；相同浓度罗哌卡因甲磺酸盐对兔有良好的椎管麻醉作用，按每厘米脊柱长度注射0.02ml罗哌卡因甲磺酸盐的最小麻醉量为0.19％；罗哌卡因甲磺酸盐(0.1M、0.033M、0.011M)对蛙离体坐骨神经的电刺激传导均有明显的抑制作用，因此，罗哌卡因甲磺酸盐具有良好的表面麻醉、浸润麻醉、椎管麻醉和传导麻醉作用。
一般药理实验采用爬杆法和IRWIN行为分级法，测定罗哌卡因甲磺酸盐对小鼠运动协调能力和翻正反射的影响。结果表明，罗哌卡因甲磺酸盐组(19、9.5、4.8mg/kg)腹腔注射(ip)给药后，小鼠运动协调能力和翻正反射与正常对照组比较无显著的差异。提示，罗哌卡因甲磺酸盐对小鼠运动协调能力和翻正反射无明显影响。
罗哌卡因甲磺酸盐(7.16、3.58、1.79mg/kg)采用硬膜外腔给药后，测定狗心电图(ECG)、心率、外周平均动脉血压(MBP)、呼吸频率(RF)和潮气量(VT)。结果表明，罗哌卡因甲磺酸盐硬膜外腔给药后，上述指标与正常对照组比较无明显差异。提示，罗哌卡因甲磺酸盐(7.16、3.58、1.79mg/kg)对麻醉狗ECG、心率、MBP、RF及VT均无明显影响。
急性毒性试验采用静脉注射(iv)和皮下注射(sc)两种途径，观察小鼠一次给予罗哌卡因甲磺酸盐后所产生的毒性反应和死亡情况。结果表明，iv罗哌卡因甲磺酸盐(7.6、10.9、15.5、22.1、31.6mg/kg)，连续观察14天，其半数致死量(LD50)为14.97mg/kg，95％的可信区间为12.62-17.76mg/kg；sc罗哌卡因甲磺酸盐(46.8、66.8、95.4、136.3、194.8mg/kg)，连续观察14天，其LD50为83.00mg/kg，95％的可信区间为70.35-97.91mg/kg。小鼠死亡均发生在用药当天。
局部刺激试验为了解罗哌卡因甲磺酸盐注射液的安全性，采用豚鼠过敏试验、Beagle狗溶血试验和小鼠股四头肌注射局部刺激等方法。结果表明，罗哌卡因甲磺酸盐注射液对豚鼠无致敏作用、对Beagle狗红细胞无溶血作用、对小鼠股四头肌无局部刺激作用。提示，罗哌卡因甲磺酸盐注射液无过敏、溶血和局部刺激作用。
药代动力学试验(1)本实验建立了血清中罗哌卡因(Ropivacaine)的乙酸乙酯提取方法和高效液相紫外检测方法，其血清中罗哌卡因能得到较好地分离，最低检测浓度0.0625ug/ml，最低检测限1.25ng，线性范围在0.0625～4.0ug/ml，标准曲线为y＝347674.3x-13053.3(r＝0.9999，p＜0.05)，回收率高于70％，日间，日内变异系数均在10％以下，符合生物样品分析要求。
(2)杂种狗6条，随机分成两组，分别静脉注射试验药罗哌卡因甲磺酸盐(3.58mg/kg)与参比制剂盐酸罗哌卡因(3mg/kg)，一周后交叉给药，分别检测血药浓度。主要药动学数据罗哌卡因甲磺酸盐组t1/2＝(42.95±8.23)min、Cmax＝(2.61±0.74)ug/ml、Tmax(10.8±2.04)min、AUC0～180＝(133.74±31.78)ug·min-1·ml；盐酸罗哌卡因组t1/2＝(41.64±3.89)min、Cmax＝(2.58±0.62)ug/ml、Tmax＝(9.17±2.04)min、AUC0～ 180＝(140.98±44.80)ug·min-1·ml。其血药浓度时间曲线均符合一级吸收的一房室模型，且两制剂药代动力学参数接近。两制剂间的In AUC0～∝及In Cmax经方差分析和双单侧T检验发现，两制剂之间具有生物等效性。Tmax经Wilcoxon检验发现，两制剂间也具有等效性。罗哌卡因甲磺酸盐相对生物利用度为98.78±9.65％，其90％可信限为90.0～109.3％之间。
权利要求
1.一种罗哌卡因甲磺酸盐化合物，其特征在于其化学结构式为
2.一种罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法，其特征在于所述制备工艺步骤是备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶。
3.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法，其特征在于所述其制备方法包括以下步骤备料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(又名罗哌卡因).200g；b.醇溶剂100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮类溶剂300-5000ml；溶解将罗哌卡因单一异构体(S)型和醇溶剂放入容器中搅拌加热20-100℃至回流，使罗哌卡因全溶于醇溶剂中；加甲磺酸和酮类溶剂向罗哌卡因和醇溶剂的溶液中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完毕后搅拌2-26分钟，然后加入100-1000ml酮类溶剂，放置溶液使其降至室温后过滤；加酮类溶剂将1000-1900ml酮类溶剂加入滤液中，然后冷却过夜，析出白色晶体；过滤烘干将结晶体与溶液分离，在60温度烘至恒重，得罗哌卡因甲磺酸盐粗品；重结晶将罗哌卡因甲磺酸盐粗品20g溶解于10-200ml的醇溶剂中，加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶、过滤、洗涤、抽干后，在60℃以下烘干获得罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品。
4.根据权利要求3所述的罗哌卡因甲磺酸盐及其制备方法，其特征在于所述的醇类溶液是指甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
5.根据权利要求3所述的罗哌卡因甲磺酸盐及其制备方法，其特征在于所述的酮类溶液是指丙酮、环己酮、甲基异丁酮、乙基甲基酮中的一种。
6.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于所述罗哌卡因甲磺酸盐注射液的制备方法包括以下步骤(1)按常规注射液的要求预处理(2)将罗哌卡因甲磺酸盐5-15g，氯化钠600-900mg溶于500ml注射用水中，加针用活性炭脱色后加注射用水至1000ml用HCL或NaOH调PH3.5-5.5，再经经0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤；再按常规注射液要求后处理。
7.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于采用罗哌卡因甲磺酸盐化合物配制的10ml注射液内含有罗哌卡因甲磺酸盐10-150mg.。
8.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于采用罗哌卡因甲磺酸盐化合物配制的10ml注射液内含有罗哌卡因甲磺酸盐23.8mg。
9..根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于采用罗哌卡因甲磺酸盐化合物配制的10ml注射液内含有罗哌卡因甲磺酸盐89.4mg。
10.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于采用罗哌卡因甲磺酸盐化合物配制的10ml注射液内含溶质罗哌卡因甲磺酸盐119.2mg。
11.根据权利要求1所述的罗哌卡因甲磺酸盐，其特征在于采用罗哌卡因甲磺酸盐配制的100m大输液内含溶质罗哌卡因甲磺酸盐238mg。
全文摘要
本发明属于一种麻醉、镇痛药物技术领域，特别是涉及罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂，其化学名称是(－)－(S)－N－(2，6－二甲基苯基)－1－丙基哌啶－2－甲酰胺甲磺酸盐；其特征是采用备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶的工艺制备，所述罗哌卡因甲磺酸盐化合物无结晶水物，在产品稳定性及制备工艺等方面明显优于罗哌卡因盐酸盐一结晶水物的优点，且本发明产品较之盐酸盐一结晶水物在制备工艺条件上易控制，产品收率高，生产成本低等优点，更适合工业化大生产，并制成注射剂等制剂主要作为麻醉，镇痛药物用于临床。
文档编号C07D211/00GK1517337SQ0310125
公开日2004年8月4日 申请日期2003年1月13日 优先权日2003年1月13日
发明者马群立, 黄庆云 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司