一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂及其制备方法
【专利摘要】本申请公开了一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，所述冻干粉针剂包括如下组分：甲磺酸罗哌卡因89.4g；甘露醇50g；质量百分比浓度为5?10％的乙醇水溶液加至1000mL。本申请所提供的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，产品外观好，成品率高，复溶性好，澄清度高。
【专利说明】
一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本申请涉及一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，属于药物技术领 域。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸罗哌卡因：化学名称为(S)-N_(2,6-二甲基苯基)-1_丙基-2-哌啶甲酰胺甲 磺酸盐，分子式C18H 3QN2〇4S，分子量:370.51，CAS号854056-07-8，为白色结晶性粉末。
[0003] 甲磺酸罗哌卡因是将盐酸罗哌卡因的盐酸根改为甲磺酸根后的国产新型酰胺类 局麻药，心脏毒性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用，因此无须在使 用时加入肾上腺素。由于其在使用时只阻滞了痛觉神经，不影响运动神经，同时几乎不通过 胎盘，所以具有以下优点：（1)可为产妇提供有效镇痛；（2)保证运动神经发挥正常作用，不 影响子宫收缩，增加产妇体力；（3)不影响婴儿哺乳和母亲产后恢复；（4)低毒性，提高了中 枢神经系统和心脏的安全性。其在分娩和术后硬膜外镇痛的临床地位已经被确认和公认。
[0004] CN101658490A公开了一种甲磺酸罗哌卡因注射液的制备工艺。由于常规安瓿包装 的注射液在临床使用方面操作不安全，以及长时间药液与包材接触，存在脱片等质量隐患， 另在安瓿折断时易产生玻肩(玻肩的外壁如不经过消毒杀菌），若掉入药液中存在染菌方面 的隐患。而选用西林瓶加胶塞并外乳铝盖包装，虽可避免上述隐患，但胶塞的质量好坏及清 洗洁净程度会直接影响到药液的质量。注射液生产中须最终热压灭菌且药液长期与胶塞浸 泡接触，胶塞表面硅油及一些成分极易混入药液中，影响产品质量及临床用药安全。
[0005] 在下列专利文献中，涉及到了甲磺酸罗哌卡因原料及其可药用盐和冻干粉针剂的 制备方法：CN100571685C，CN1626081A，CN 1517337A，CN 1903 187A。其中，CN100571685C 公 开了一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备工艺，然而该文献公开的工艺中，冻干时间相 对比较长，生产成本较高，且其处方中使用了一定量的赋形剂(如甘露醇），在临床腰椎硬膜 外腔注射时存在一定的安全风险。CN1626081A中公开了一种罗哌卡因冻干粉针剂，由治疗 有效量的罗哌卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂构成。其制备工艺为:在配制容器中加 入40~50°C的注射用水适量，加入罗哌卡因和附加剂，搅拌使完全溶解，冷却后，加注射用 水至足量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤;所得滤液继续用〇. 22μπι微孔滤膜过滤，分装，冷冻 干燥即得。虽然该文献公开的冻干粉针剂的冻干时间较短，然而制备的产品外观形状和其 他药学指标并不理想，成品率低，长期放置外观萎缩、复溶慢，且其采用的各种稀释剂(包括 甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)在腰椎硬膜外腔注射使用时存在一定的安全风险。CN 1660094Α 公开了一种注射用盐酸罗哌卡因及其制备工艺，它由盐酸罗哌卡因加入药理允许的支撑物 质，制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针，其支撑物质为甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖 酐。制备方法采用了无菌低温真空喷雾干燥法，然而利用该方法制备甲磺酸罗哌卡因粉针 剂，其操作复杂，成本投入很高，不适合工业化大生产。
[0006] 总之，为了保证良好的冻干外观，制备罗哌卡因冻干粉针剂的现有技术均加入了 大量的赋形剂，比如甘露醇等，从而解决产品外观差、成品率低的问题。然而，甘露醇等赋形 剂的大量加入可能会带来腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险(甘露醇的临床安全性， 夏小平等，药物不良反应杂志2003年第4期），因此，作为硬膜外注射给药的麻醉剂罗哌卡因 来说，如果在制备粉针剂的过程中能减少任何赋形剂，将在很大程度上增加该药的临床安 全。
[0007] 因此，为了克服现有技术中所存在的上述缺陷，特提出此申请。
【发明内容】
[0008] 根据本申请的一个方面，提供了一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，该注射 用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，产品外观好，成品率高，复溶性好，澄清度高。
[0009] 为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
[0010] -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括如下 组分：
[0011] 甲磺酸罗哌卡因 89.4重量份；
[0012] 甘露醇 50重量份；
[0013]加入质量百分比浓度为5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸罗哌卡因的浓度为 89.4g/L〇
[0014] -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括如下 组分：
[0015] 甲磺酸罗哌卡因 119.2重量份；
[0016] 甘露醇 40重量份；
[0017]加入质量百分比浓度为5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸罗哌卡因的浓度为 119.2g/L〇
[0018] 优选地，所述冻干粉针剂在进行冻干时，其预冻温度在-45°C以下，并保温1小时， 干燥温度<25 °C;
[0019] 冻干曲线如下：加热板层，按程序升温:首先经4小时从_45°C升温至_10°C;再经4 小时从-l〇°C升温至0°C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。
[0020] 根据本申请的另一方面，提供了一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方 法，该方法通过对冻干工艺的控制，制备出的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂质量高，复 溶性好，澄清度好。
[0021] -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括 如下步骤：
[0022] (1)精确称取处方量的甲磺酸罗哌卡因，加入质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液， 进行搅拌溶解;再加入处方量的甘露醇，继续搅拌溶解;得到混合溶液；
[0023] (2)调节步骤（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0,补加质量百分比浓度为5-10% 的乙醇水溶液至处方量；
[0024] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入针用活性炭，搅拌吸附后，压滤除去活性炭， 滤液再经微孔滤膜脱炭过滤，得到滤液；
[0025] (4)将步骤（3)所得滤液进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即 得。
[0026]优选地，本申请中步骤(4)所述的冻干包括：
[0027]该粉针剂的预冻温度在_45°C以下，并保温1小时，干燥温度彡25°C;
[0028] 冻干曲线如下：
[0029] 加热板层，按程序升温:首先经4小时从_45°C升温至-10°C;再经4小时从-10°C升 温至〇°C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。
[0030] 优选地，步骤（2)中，用0 · lmol/L NaOH溶液调节步骤（1)所得混合溶液的pH值至 4.0-6.0,
[0031]优选地，步骤(1)中，搅拌的速度为80-120转/分。
[0032] 优选地，步骤（3)中，针用活性炭的用量为0.1%g/mL。即针用活性炭的用量为每 100mL溶液使用0. lg活性炭。
[0033]优选地，步骤(3)中，搅拌吸附的时间为10-30分钟，优选为15分钟。
[0034]优选地，步骤(3)中，搅拌吸附完成后，抽滤脱炭，并将滤液经0.45μπι的微孔滤膜进 行过滤。
[0035]本申请能产生的有益效果包括：
[0036] (1)本申请甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂在现有技术的基础上，减少了一半的赋形 剂的同时，保证了良好的冻干外观，减小了腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险，临床应 用更为安全。
[0037] (2)本申请的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂采用的冻干方式，使得产品冻干后外观 疏松均匀、复溶性和澄清度更好，克服了现有技术为保证良好的冻干外观所加入的大量赋 形剂带来的腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险。
[0038] (3)本申请所提供的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的外观、复溶性、含量及有关物质 考察试验结果可知，与现有技术相比，本申请所提供的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂具有成 品率高，复溶性好，质量更加稳定等优点。且由于本申请的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂在制 备时，加入5-10%的乙醇溶液进行溶解，其溶解非常完全，冻干后所得的产品复溶性好，质 量更加稳定，而赋形剂的减半加入，也节约了该产品的生产成本。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0040] 如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买，具体如下表所示：
[0041]
[0042] ~实施例1
[0043] -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，包括如下组分：
[0044] 甲磺酸罗哌卡因 89.4g;
[0045] 甘露醇 50g;
[0046] 质量百分比浓度为5 %的乙醇水溶液加至1 OOOmL;
[0047] 其制备方法如下：
[0048] (1)精确称取处方量的甲磺酸罗哌卡因，加入质量百分比浓度为5%乙醇溶液，进 行搅拌溶解;再加入处方量的甘露醇，继续搅拌溶解;得到混合溶液，其中搅拌溶解时，搅拌 的速度为80转/分；
[0049] (2)用0. lmol/L NaOH溶液调节步骤（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0，补加质量 百分比浓度为5 %的乙醇水溶液至处方量；
[0050] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入针用活性炭，针用活性炭的用量为0.1%g/ mL;搅拌吸附15分钟后，压滤除去活性炭，滤液再经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤，得到滤液；
[0051] (4)将步骤（3)所得滤液进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即 得;所述的冻干包括：该预冻温度在_45°C以下，并保温1小时，干燥温度彡25°C;冻干曲线 为:加热板层，按程序升温:首先经4小时从-45°C升温至-10°C ;再经4小时从-10°C升温至0 °C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。
[0052] 实施例2
[0053] -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括如下 组分：
[0054]甲磺酸罗哌卡因 119.2g;
[0055] 甘露醇 40g;
[0056] 质量百分比浓度为10 %的乙醇水溶液加至1 OOOmL;
[0057] 其制备方法如下：
[0058] (1)精确称取处方量的甲磺酸罗哌卡因，加入质量百分比浓度为10%乙醇溶液，进 行搅拌溶解;再加入处方量的甘露醇，继续搅拌溶解;得到混合溶液，搅拌的速度为120转/ 分；
[0059] (2))用0. lmol/L NaOH溶液调节步骤（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0，补加质 量百分比浓度为10 %的乙醇水溶液至处方量；
[0060] (3)在步骤(2)所得的混合溶液中加入针用活性炭，针用活性炭的用量为0.1%g/ mL;搅拌吸附30分钟后，压滤除去活性炭，滤液再经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤，得到滤液；
[0061] (4)将步骤（3)所得滤液进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即 得。所述冻干具体包括：该预冻温度_45°C以下，并保温1小时，干燥温度彡25°C;冻干曲线 为:加热板层，按程序升温:首先经4小时从-45°C升温至-10°C ;再经4小时从-10°C升温至0 °C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。
[0062] 实施例3
[0063]将本申请实施例1所得的样品进行检测，所得结果如下：
[0064]
[0065] 由上表可见，本申请所制备的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，完全符合药典的相关 规定。
[0066] 对比例1
[0067] 将本申请实施例1中的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂与市售甲磺酸罗哌卡因冻干粉 针剂的外观、复溶性、含量及有关物质进行考察试验，所得试验结果如下表所示：
[0068]
[0069] 由上表可知，本事情实施例1的产品，其复溶速度比市售产品快，且澄清度和可见 异物均符合规定。
[0070] 将本申请实施例1中的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂与市售甲磺酸罗哌卡因冻干粉 针剂进行加速试验，经过加速试验，即考察样品在加速条件下(40°C ± 2°C、RH75% ±5% )经 过6个月后进行检测，检测结果如下：
[0071]
[0072] 由上表可知，经过6个月的加速试验考察，本申请所提供的注射用多索茶碱冻干粉 针剂样品各项指标均无显著变化。
[0073] 以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括如下组 分： 甲磺酸罗哌卡因 89.4重量份； 甘露醇 50重量份； 加入质量百分比浓度为5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸罗哌卡因的浓度为89.4g/ L〇2. -种注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂包括如下组 分： 甲磺酸罗哌卡因 119.2重量份； 甘露醇 40重量份； 加入质量百分比浓度为5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸罗哌卡因的浓度为119.2g/ L〇3. 根据权利要求1或2所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于，所述冻 干粉针剂在进行冻干时，其预冻温度在_45°C以下，并保温1小时，干燥温度<25°C ; 冻干曲线如下： 加热板层，按程序升温:首先经4小时从-45°C升温至-10°C ;再经4小时从-10°C升温至0 °C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。4. 一种如权利要求1-3中任意一项所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方 法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (1) 精确称取处方量的甲磺酸罗哌卡因，加入质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液，进行 搅拌溶解;再加入处方量的甘露醇，继续搅拌溶解;得到混合溶液； (2) 调节步骤（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0,补加质量百分比浓度为5-10%的乙 醇水溶液至处方量； (3) 在步骤(2)所得的混合溶液中加入针用活性炭，搅拌吸附后，压滤除去活性炭，滤液 再经微孔滤膜脱炭过滤，得到滤液； (4) 将步骤(3)所得滤液进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即得。5. 根据权利要求4所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在于， 步骤(4)所述的冻干包括： 该粉针剂的预冻温度在_45°C以下，并保温1小时，干燥温度<25°C; 冻干曲线如下： 加热板层，按程序升温:首先经4小时从-45°C升温至-10°C，；再经4小时从-HTC升温至 〇°C ;最后经5小时从0°C升温至25°C，并保温至真空度不再变化。6. 根据权利要求4或5所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于，步骤(2)中，用0. lmol/L NaOH溶液调节步骤(1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0。7. 根据权利要求4或5所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于，步骤(1)中，搅拌的速度为80-120转/分。8. 根据权利要求4或5所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于，步骤(3)中，针用活性炭的用量为0.1%g/mL。9. 根据权利要求4或5所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于，步骤(3)中，搅拌吸附的时间为10-30分钟，优选为15分钟。10.根据权利要求4或5所述的注射用甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备方法，其特征 在于，步骤(3)中，搅拌吸附完成后，抽滤脱炭，并将滤液经0.45μπι的微孔滤膜进行过滤。
【文档编号】A61P23/02GK106038496SQ201610545559
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月12日
【发明人】李立忠, 王勇, 苏志强, 何海忠, 武晋, 荣航
【申请人】山西普德药业有限公司