伊马替尼的高纯度工业制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及伊马替尼的高纯度工业制备工艺。具体涉及一种伊马替尼高纯度合成方法。化合物N?(5?氨基?2?甲基苯基)?4?(3?吡啶基)?2?嘧啶胺与对溴甲基苯甲酸缩合后、经哌嗪取代、甲基化制备伊马替尼的方法，该方法可以高效地获得高纯度、基因杂质含量低的伊马替尼。
【专利说明】
伊马替尼的高纯度工业制备工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸伊马替尼是由由诺华公司研发，是全球第一个上市的肿瘤发生相关信号传 导抑制剂，临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或 急变期，治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊马 替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪）甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯 甲酰胺甲磺酸盐。
[0003] 专利US2008/275055A1报道的伊马替尼合成路线如下：
[0004]
[0005] 专利US2008/275055A1报道的合成路线是伊马替尼最常用的合成路线。化合物Να-氨基-2-甲基苯基 )-4-(3-吡啶基 )-2-嘧啶胺是本路线合成甲磺酸伊马替尼时的中间 体，属于潜在的基因毒性杂质。在欧洲药典(EP8.4)甲磺酸伊马替尼原料药质量标中，将化 合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺命名为杂质F，并规定其限度为不得 大于20ppm，并公开了用高效液相色谱一质谱联用的检测杂质F的方法。
[0006] 按照专利US2008/275055A1报道的合成路线制备的伊马替尼含有大量基因杂质， 要经过多次成盐、游离、重结晶纯化才能符合欧洲药典基因杂质的标准。
[0007] 专利W02013008242A1公开制备高纯度伊马酸的合成路线如下：
[0008]
[0009]以对溴甲基苯乙酸为起始原料，由N-甲基哌嗪取代得到伊马酸:4-(4-甲基哌嗪） 基甲基苯乙酸。
[0010] 工业生产上将六水哌嗪经甲基化反应、精馏纯化制得N-甲基哌嗪，因而N-甲基哌 嗪中不可避免的含有少量的哌嗪。由于N -甲基哌嗪中少量的哌嗪参与反应，按照专利 TO2013008242A1实施例1制备的伊马酸含有少量的4-哌嗪基甲基苯乙酸，从而导致制备的 伊马替尼中含有约0.1~0.2%式（V)脱甲基杂质，严重影响伊马替尼的质量。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种式式（I)所示伊马替尼的制备方法，由化合物（II)经 缩合、取代、甲基化步骤得到伊马替尼，
[0012]
[0013] 其中，Rl是卤素或者其他可离去基团。
[0014] 缩合步骤的反应溶剂是水和醚类溶剂的混合物，优选水和四氢呋喃的混合物，缩 合剂是EDC盐酸盐。
[0015] 取代步骤的反应溶剂是高沸点醚类溶剂，优选二氧六环。
[0016] 甲基化步骤以DMSO为反应溶液，甲醛和甲酸混合溶液为甲基化试剂。甲基化反应 完毕后，加入适量氨水析晶，过滤收集伊马替尼，并用四氢呋喃重结晶。
[0017] 本发明其中一个最优选的实施方案是：
[0018]
[0019]本发明制备的伊马替尼，基因杂质的含量小于2PPm、脱甲基杂质含量小于0.01%， 纯度高达99.9%。
【具体实施方式】
[0020] 应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离 本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保 护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本 发明的限制。
[0021] 实施例1:
[0022] 将化合物（II) (27.7g，Ieq)、对溴甲基苯乙酸（23.6g，l. Ieq)加入反应瓶中，加入 THF(200ml)和水（100ml)的混合溶液，搅拌10分钟后加入EDC盐酸盐(23.0g，1.2eql)，加热 至50°C，搅拌反应6小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，缓慢加入10%氨水(200ml)搅拌 析晶、过滤，干燥得化合物(4)45.1g，摩尔收率95.1 %。
[0023] 实施例2:
[0024] 将化合物（4)(47.4g，leq)、哌嗪（10.3g，l .2eq)加入反应瓶中，加入二氧六环 (300ml )，加热至80°C，搅拌反应3小时。反应完毕，减压浓缩回收溶剂，的化合物(5)44. Ig， 摩尔收率92.1%。
[0025] 实施例3:
[0026]将化合物（5)(47.98，169)、37%甲醛(8.18，169)、98%甲酸（4.7 8，1〇9)加入反应 瓶中，加入DMS0(200ml )，加热至80°C，搅拌反应3小时。反应完毕，缓慢加入到12.5 %氨水 (400ml)中，过滤、用水洗涤，干燥，得伊马替尼46.8g，摩尔收率94.9%。
[0027]将上步所得伊马替尼用四氢呋喃（100ml)重结晶得伊马替尼37.0g，摩尔收率 79.0%，纯度99.9%，基因杂质2ppm，脱甲基杂质0.005%。
[0028] 对比例1:
[0029] 按专利US2008/275055A1实施例1和实施例2制得伊马替尼，基因杂质含量0.01%， 纯度99.8%。
[0030] HPLC检测脱甲基杂质含量0.11 %。
[0031] 对比例2:
[0032] 按专利W02013008242A1实施例1制备伊马酸。HPLC检测4-哌嗪基甲基苯乙酸含量 0.11%〇
【主权项】
1. 式（I)所示伊马替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法为由化合物（II)经缩 合、取代、甲基化步骤得到伊马替尼，其中，R1是离去基团。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1是卤素，优选氟、氯或溴。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合步骤的反应溶剂是水和醚类 溶剂的混合物，缩合剂是H)C盐酸盐。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂是四氢呋喃。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，取代步骤的反应溶剂是高沸点醚类溶 剂。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述高沸点醚类溶剂是二氧六环。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化步骤的甲基化试剂是甲醛 和甲酸的混合物。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化步骤的反应溶剂是DMSO。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用四氢呋喃重结晶纯化伊马替尼。
【文档编号】C07D401/04GK105859683SQ201610222481
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月11日
【发明人】张庆捷, 陈之峰
【申请人】连云港恒运医药科技有限公司