6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法

6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法。新方法以6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。新合成方法中，第一步6-氰基-2-萘酚的制备采用全新的方法，避免了使用传统方法中剧毒的氰化铜，而且操作简单，条件温和；第二步采用改进的pinner法即利用乙酰氯与甲醇反应生成HCl代替直接通HCl气体进入反应体系，改进后的方法操作性更强、更易于实现工业化。
【专利说明】6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的新合成方法
【技术领域】:
[0001]本发明属于有机化学的药物合成领域，它涉及一种治疗急性胰腺炎药物甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。
【背景技术】:
[0002]甲磺酸萘莫司他是由日本鸟居药品株式会社首先开发，上市厂商为鸟居药品株式会社及万有制药株式会社，于1986年10月在日本上市，主要用于急性胰腺炎的治疗。其化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐。甲磺酸萘莫司他最早合成是以6-溴-2-萘酚为原料经过与氰化铜发生氰化反应得到6-氰基-2-萘酚，然后在无水甲醇或无水乙醇中通入HCl气体至饱和，加入6-氰基-2-萘酚发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。该方法中使用到剧毒的氰化铜，造成环境污染工业化生产危险性大，采用6-羟基-2-萘甲醛为原料的新方法，不仅原料在国内易得，而且反应条件温和，操作过程简单，对环境污染也小，收率也较旧方法高。Pinner反应通常在HCl/甲醇(乙醇)的酸性条件下进行，一般将HCl通入醇溶液中饱和，在实验室可以通过称重的方法来确定通入HCl的量，而在工业化生产过程中不易控制，往往造成HCl气体的浪费给大气造成污染，并且反应后需要蒸馏出醇，长时间的加热，会使得6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐发生分解，直接影响产物品质和收率。采用改进的pinner的反应过程，可以很好的控制HCl的量，反应过程重现性好并且市售的无水甲醇无需进一步脱水处理，少量水份会被酰氯分解生成HC1，因此pinner反应改进后，大大简化了操作非常适合工业化生产。

【发明内容】
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[0003]本发明目的是开发一条适合工业化生产的甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成新方法。具体为以6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚，6-氰基-2-萘酚在HCl/甲醇溶液中发生pinner反应得到6-羟基-2-萘亚胺基甲酯盐酸盐，然后通入氨气进行氨解反应得到6-脒基-2-萘酚，6-脒基-2-萘酚先后与碳酸氢钠和甲磺酸反应转变为6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。采用此路线比以前的方法具有如下的优势:
[0004]①不会使用剧毒的氰化铜进行反应，对环境污染小。
[0005]②反应条件温和、操作简单、对设备要求低、收率高。
[0006]③Pinner反应改进后，作为反应物之一的醇不需要进一步的脱水处理简化了工艺过程。投入计算量的酰氯、醇后，反应结果可控，产品质量一致，工业化可行性高。
【具体实施方式】:
[0007] 在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。[0008]实施例1:
[0009]5000毫升三口瓶中加入350克6-羟基-2-萘甲醛(2.0mol)、278克盐酸羟胺(4.0mol)和3500毫升二甲基亚砜，搅拌加热至100°C，保温反应I小时，降至室温，将反应液与大量水混合，搅拌下析出固体。过滤，滤饼用水洗涤，得到湿的粗品，直接用乙醇/水溶液重结晶得到灰白色精制品237克，收率70%。
[0010]实施例2:
[0011]量取740毫升无水甲醇于三口瓶中，搅拌下冷却至O~5°C，滴加入430毫升乙酰氯(5.0mol)。滴毕，于O~5°C下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克(0.5mol)，10°C下反应10小时，加入异丙醚搅拌I小时过滤，滤饼用异丙醚洗涤，晾干后直接与毫升甲醇混合，加热至50°C，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶解，加入异丙醚析出固体，过滤、异丙醚洗、乙醇重结晶得到黄色固体70克，熔点227~229°C，收率50%。
[0012]实施例3:
[0013] 量取800毫升无水乙醇于三口瓶中，搅拌下冷却至O~5°C，滴加入430毫升乙酰氯。滴毕，于O~5°C下反应一段时间，投入6-氰基-2-萘酚85克，10°C下反应10小时，加入甲基叔丁基醚搅拌I小时过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，晾干后直接与毫升乙醇混合，加热至50°C，通入干燥的氨气3小时，减压蒸干，得到黄色固体。将其与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌一段时间，过滤、水洗至中性。湿品悬浮于甲醇中，滴加入一定量的甲磺酸溶解，加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤、甲基叔丁基醚洗、乙醇重结晶得到黄色固体75克，熔点227°C~ 230°C，收率 53%。
【权利要求】
1.甲磺酸萘莫司他中间体-6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐的合成方法，其特征在于:①采用6-羟基-2-萘甲醛为原料，以二甲亚砜为反应溶媒与盐酸羟胺发生加成消除反应得到6-氰基-2-萘酚。②利用乙酰氯与无水甲醇(乙醇、异丙醇等)反应生成的HCl与6-氰基-2-萘酹在醇中发生pinner反应。
2.权利I要求所述方法，6-氰基-2-萘酚的制备采用6-羟基-2-萘甲醛和盐酸羟胺为原料，反应介质为二甲亚砜；6-羟基-2-萘甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.5~1.0: 3.0，优选1.O: 2.0 ;反应温度为80°C~120°C，优选90°C~100°C;反应时间为I~4小时，优选I小时。
3.权利I要求所述方法，改进的pinner反应采用的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、叔丁酰氯，优选乙酰氯；酰氯与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为5.0: 1.0~15.0: 1.0，优选为10.0: 1.0;醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇，优选无水甲醇；醇与6-氰基-2-萘酚的摩尔比为15.0: 1.0~30.0: 1.0，优选为20.0: 1.0 ;反应温度O~30°C，优选O~20°C ;反应时间1~14小时，优选6~8小时。
4.权利I要求所述，6-氰基-2-萘酚制备的具体操作过程如下:搅拌下将6-羟基-2-萘甲醛、盐酸羟胺和二甲基亚砜混合加热反应。降温至室温，将反应液与水混合，过滤、水洗、干燥、重结晶得到6-氰基-2-萘酚。
5.权利1要求所述方法，改进的pinner反应具体操作过程如下:搅拌下将无水低碳醇降温，然后将酰氯滴加于其中产生盐酸气滴毕，于室温下反应一段时间，将6-氰基-2-萘酚加入其中，于室温下反应一段时间，过滤、醚洗滴滤饼。将湿的滤饼与醇混合加热后通入氨气一段时间。反应毕，减压蒸馏出醇，残留物加入碳酸氢钠水溶液搅拌片刻转变为6-脒基-2-萘酚碳酸盐，将其与甲磺酸反应得到6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐。
【文档编号】C07C309/04GK103896809SQ201210569984
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月25日 优先权日:2012年12月25日
【发明者】宛六一, 付冀峰, 李树明 申请人:北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司