制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种制备高纯度甲磺酸达比加群 酯晶型的新方法及其在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸达比加群酯，全名：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）_苯氨 基]-甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐， 商品名：Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司（BoehringerIngelheim)开发的新一代口 服抗凝药物，属于非肽类直接凝血酶抑制剂（DTIs)，于2008年3约由欧盟EMA率先批准上 市，2010年9约20日FDA批准其在美国上市，用于髋关节和膝关节置换术后的血栓预防以 及心房震动（AF)引发的中风预防。达比加群酯为前药，在体内转化为活性体达比加群，后 者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应，具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少 等特点，临床应用前景乐观。
[0003] 其结构如下：
[0005] 到目前为止，文献报道的甲磺酸达比加群酯的晶型共有3种：晶型I、晶型II和晶 型III。在上述晶型中，最为稳定的是晶型I。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的新方法，该方法具有工艺 稳定、可操作性强、成本低、收率高等优点，更适合于甲磺酸达比加群酯晶型的工业化生产。 本发明所制备的甲磺酸达比加群酯晶型为晶型I。
[0007] 本发明涉及的反应如下：
[0008]
[0009] 本发明所提供的制备甲磺酸达比加群酯晶型I的新方法是通过下列技术方案实 现的：
[0010] 将达比加群酯与有机溶剂混合，在高于30°C条件下加入甲磺酸，制得高纯度的甲 磺酸达比加群酯晶型I。
[0011] 进一步地，采取具体方案如下：将达比加群酯与有机溶剂混合后，控温高于30°C， 然后加入甲磺酸（加入时间10~30分钟），加完后在高于30°C条件下继续反应0. 5~2 小时，过滤，〇~40°C干燥，既得高纯度甲磺酸达比加群酯晶型样品I。
[0012] 更进一步地，所用的达比加群酯与甲磺酸的投料摩尔比为：1 :(0.9~1.5)，优选 1:0· 95〇
[0013] 更进一步地，与达比加群酯混合的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、 乙醇、乙腈中的一种或几种混合溶剂，优选丙酮。
[0014] 更进一步地，反应温度优选为30~40°C。
[0015] 更进一步地，甲磺酸的加入时间优选为5~10分钟。
[0016] 更进一步地，干燥温度优选为40~50°C。
[0017] 更进一步地，干燥方式优选为螺杆泵真空干燥。
[0018] 相对于现有甲磺酸达比加群酯制备方法，本发明具有原料易得，质量可控；所用工 艺重现性好、操作简单；同时还具有效率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化 生产，具有很高的经济效益。
【附图说明】
[0019] 图1为本发明制取的甲磺酸达比加群酯晶型I的XRD谱图。
[0020] 图2为参照专利CN1845917B实施例的晶型制备方法所得的甲磺酸达比加群酯晶 型III的XRD谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限 制。
[0022] 实施例1 :
[0023] 平行设计四组试验，分别取lOmmol达比加群酯，加入丙酮100mL，水浴控制反应温 度为35°C，滴加甲磺酸的丙酮溶液（10mL丙酮中分别含有9. 5mmol、10. 0mmol、ll.Ommol及 12.Ommol甲磺酸），加完后保温反应1小时。过滤，固体经丙酮洗涤一次后真空干燥（50°C， 10h)。通过对精品做甲磺酸含量检测来确定甲磺酸的用量范围，具体见表1。
[0024] 表1成盐反应甲磺酸用量研究试验设计
[0025]
[0026] 四组试验在干燥10小时后进行甲磺酸含量测试，分析结果统计见表2。
[0027] 表2成盐反应甲磺酸用量研究结果统计
[0028]
[0029] 实施例2
[0030] 在投料比为达比加群酯：甲磺酸=1 :0.95 (摩尔比），平行设计三组试验，考查反 应温度分别为20-30°C、30-4(TC、50-55°C，反应1小时分别过滤、干燥。对样品进行晶型检 测（XRD)和收率分析，实验设计见表3。
[0031] 表3成盐反应温度研究
[0032]
[0033] 不同反应温度下获得的产品数据统计见表4。
[0034] 表4成盐反应温度研究结果统计
[0035]
[0036] ⑴析晶收率分析：不同反应温度下样品收率基本一致；
[0037] (2)产品晶型分析：反应温度为20°C，所得样品的晶型为晶型III(半水合物晶型）， 反应温度为30°C和40°C时，所得样品为晶型I。
[0038] 根据以上试验结果，采用丙酮作为析晶溶剂，反应温度控制在30~40°C可获得晶 型I形式的甲磺酸达比加群酯。
[0039] 实施例3
[0040]在投料比为中间体②：原料C= 1 :0. 95(摩尔比），析晶温度为35°C，平行设计三 组试验，分别考查反应0. 5小时、1小时、2小时所得甲磺酸达比加群酯晶型I的收率。研究 方案见表5。
[0041] 表5甲磺酸达比加群酯析晶时间研究方案
[0042]
[0043] 不同析晶时间下获得的产品数据统计见表6。
[0044] 表6成盐反应析晶时间研究结果统计
[0045]
[0046]以上研究数据表明，在析晶温度为35°C下，析晶时间为0. 5小时即可获得86%的 收率，当析晶时间为1~2小时，反应收率达到峰值（91 %~92% )。
[0047]实施例4
[0048]平行设置三组试验，将甲磺酸达比加群酯晶型I的成品置于真空干燥箱中，于真 空度为-0. 〇9MPa条件下，分别选择40°C、50°C和60°C三种不同的干燥温度，通过考查相同 干燥时间（21小时）下甲磺酸达比加群酯晶型I的成品有关物质来确定合适的干燥温度范 围。
[0049] 干燥温度范围选择对比研究结果统计见表7。
[0050] 表7干燥温度范围选择研究结果统计
[0051]
[0052] 对甲磺酸达比加群酯晶型I的干燥条件和检测结果进行统计和分析，具体见表8
[0053] 表8甲磺酸达比加群酯干燥条件研究结果统计
[0054] 实施例5
[0055] 仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
[0056]射线：单色Cu-Κα射线（λ= 1. 5418A)
[0057] 扫描方式：Θ/2Θ，扫描范围：3 - 45〇
[0058] 温度范围：294Κ电压：40KV
[0059] 样品：实施例4实验1所得甲磺酸达比加群酯晶型I为检测样品
[0060]X-射线衍射数据对比见表9
[0061] 表9甲磺酸达比加群酯晶型I的加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
[0064]在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本 发明所提供的晶型稳定性良好。
【主权项】
1. 一种高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：将达比加群酯碱与有 机溶剂混合，在30°C以上温度条件下加入甲磺酸的有机溶剂溶液，得到高纯度的甲磺酸达 比加群酯晶型I，其XRD图谱如图1所示。2. 根据权利要求1所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：所 述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、乙醇或乙腈，优选丙酮。3. 根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于： 将达比加群酯碱与有机溶剂混合后，在30°C以上控温条件下，加入甲磺酸/丙酮溶液，保温 反应，过滤干燥，即得甲磺酸达比加群酯晶型。4. 根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于： 甲磺酸与达比加群酯碱的投料摩尔比为1 : (〇. 9~1. 5)，优选为1 :0. 95。5. 根据权利要求3所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：将 达比加群酯碱与有机溶剂混合后，在30°C以上控温条件下，于30分钟内加入甲磺酸/丙酮 溶液，保温反应〇. 5~2小时，过滤，0~50°C干燥，即得甲磺酸达比加群酯晶型。6. 根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于： 所述30°C以上温度条件为30~40°C。7. 根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：甲 磺酸/丙酮溶液的加入时间为10~15分钟。8. 根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：保 温反应的时间为60~70分钟。9. 根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：干 燥温度为40~50°C。10. 根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：干 燥方式为螺杆泵真空干燥。
【专利摘要】本发明公开了制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法。具体地，本发明提供了一种高纯度甲磺酸达比加群酯晶型I的制备方法，即将达比加群酯碱与有机溶剂混合，在控温30℃以上条件滴加甲磺酸/有机溶剂的混合溶液，得到高纯度的甲磺酸达比加群酯晶型。本发明具有原料易得、质量可控；所用工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105461686
【申请号】CN201410420941
【发明人】孙杰, 金爱民, 金磊, 陈玉龙, 王春玲
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年8月25日