一种甲磺酸达比加群酯口服固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种包含甲横酸达比加群醋的固体药物制剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲横酸达比加群醋（Dabigatran etexilate mesylate)的化学名称 3-[(2-{[4-(己氧幾基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪挫- 5-幾基）-化晚-2-基-氨基]-丙酸乙醋甲横酸盐，分子式C34H41N7O5C化化S，相对分子质量 723.84。甲横酸达比加群醋是一种新型的非肤类直接凝血酶抑制剂，2010年10月19日经美 国FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者患中风和全身栓塞的风险的预防治疗。甲横酸达比 加群醋具有可W 口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，具有良好的临床 应用前景。甲横酸达比加群醋在各种有机溶剂中溶解性较好，其中W二氯甲烧中的表观溶 解度最大，但是甲横酸达比加群醋在水中的溶解度极小。甲横酸达比加群醋的表观溶解度 随溶液抑值的增大而减小，在抑1.0溶液中的溶解度达到13. 49 mgml/i，在抑2.0时约为1. 89 mgmL-i，在pH 3.0时为156峭吐-1，在pH〉5的缓冲液中几乎不溶。甲横酸达比加群醋的 1评4.17,其1曲值具有显著的抑值依赖性。甲横酸达比加群醋在pH 1.0-3.0的胃部环境中 具有良好的溶解性，但透膜性不够，在pH 3.0~8.0的体液环境中可能具有较好的透膜性。
[0003] 在专利CN1638771. A公开了3-[(2-{[4-(己氧幾基氨基-亚氨基-甲基）-苯基氨 基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-幾基)-化晚-2-基-氨基]-丙酸乙醋及其盐的口服使用 的投药剂型，该专利公开了一种多粒状制剂。该颗粒是大致上球状/球状忍区包含有机酸和 外层包含活性物质。运样制成的给药制剂的优点为通过隔离层使有机酸与活性物质有空间 隔离，如上述颗粒结构的另一个优点为使用该药剂后有机酸才溶于溶液内，然后产生一种 可溶解活性物质的酸性小气候，从而达到在不同的pH下具有相同的生物利用度的特点，但 有机酸会刺激胃酸分泌，使得部分胃酸分泌过多的病人在服用该类药物使产生不适。
[0004] 专利CN104042588.A公开了甲横酸达比加群醋的多层片剂，该片剂由素片和包衣 膜构成，素片含药层和有机酸层两部分构成，两层之间设置隔离层。该片剂同样利用片中有 机酸产生一种可溶解活性物质的酸性小气候，从而达到在不同的抑下具有相同的生物利用 度，但需要专用的压片设备才能完成，不适合大范围推广。
[0005] 专利CN104644583.A公开了一种含达比加群醋的多单元微丸片剂及其制备，该专 利采用将达比加群醋喷涂于空白丸屯、会直接制成含药丸忍，制成活性药物丸忍，再与有机 酸等其他辅料混合后压片。该方法通过对药物丸忍包衣从而使药物与有机酸隔离，但在压 片过程中，药物丸忍上的隔离膜可能会破裂，使药物与有机酸接触，降低药物的稳定性。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种包含甲横酸达比加群醋的口服固体制剂，并提供了其制备方 法。利用本方法制备的甲横酸达比加群醋片，不含有机酸，含量均匀度高，崩解速度快，体外 溶出度高，生产工艺简单，无特殊生产设备，适于工业化生产。
[0007] 为了解决上诉问题，本发明采用的技术方案为。
[0008] 本发明提供一种包含甲横酸达比加群醋固体药物制剂，其特征在于，W规格为 IlOmgm游离达比加群醋计），按照重量份数计算，所述甲横酸达比加群醋口服固体制剂每 片由甲横酸达比加群醋127mg(达比加群醋IlOmg)、水溶性聚合物180~190mg、崩解剂15~ 20mmg、润滑剂3.0~5. Omg组成。
[0009] 根据上述的甲横酸达比加群醋固体制剂，所述的水溶性聚合物为聚乙二醇4000或 聚乙二醇6000。
[0010] 根据上述的甲横酸达比加群醋固体制剂，所述的崩解剂选自低取代径丙基纤维 素、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲基纤维素钢。
[0011] 根据上述的甲横酸达比加群醋固体制剂，所述的润滑剂选自硬脂酸儀、滑石粉、十 二烷基硫酸钢。
[0012] 根据上述的甲横酸达比加群醋固体制剂，还包括包衣，所述的包衣材料是欧己代， 其中，欧己代配方中含有高取代径丙基纤维素、聚乙二醇、二氧化铁和滑石粉，其中按照重 量份数计算，包衣材料重量份数为2~5份。
[0013] -种甲横酸达比加群醋口服固体制剂的制备方法，所述制备方法包括W下步骤： 1) 称取处方量所需的主药与各种辅料，将主药过100目筛，待用； 2) 取处方量的水溶性聚合物加热至50~60°C，使其成为烙融液； 3) 缓慢揽拌下分批加入处方量的甲横酸达比加群醋、处方量40%的崩解剂，待加入完毕 后，缓慢揽拌15~30min，剧烈揽拌30~60min，使药物与崩解剂均匀分散。其中缓慢揽拌转速 为150~300转/分钟，剧烈揽拌转速为5000~10000转/分钟； 4) 将步骤3)中制得的烙融液置于-20°C条件下迅速冷却，固化2~化得到固化物； 5) 将步骤4)中得到的固化物于5~10°C粉碎，过80目筛，减压干燥至水分小于0.3%，得固 体分散体;其中减压干燥条件为真空度0.09~0.095Mpa，25~30°C; 6) 将步骤5中所得的固体分散体与处方量的粘合剂、处方量60%的崩解剂混合均匀，使 用干法制粒机对混合物进行初步制粒； 7) 对6)中得到的颗粒过20目筛； 8) 将处方量的润滑剂与7)中得到的颗粒共混，用压片机进行压片，得到素片； 9) 将步骤8)中得到素片进行包衣得到薄膜包衣片。
[0014] 本发明的积极有益效果。
[0015] 1、本发明制剂中不含有机酸成分，无需对药物进行隔离，避免主药遇酸分解情况 的发生，提高药品的稳定性，同时减少包衣步骤，简化生产工艺。
[0016] 2、本发明的口服固体制剂溶出效果好，药物释放稳定，不含有机酸成分，不会对胃 溃瘍及十二指肠溃瘍患者带来刺激，适用人群更广。
[0017] 3、本发明的口服固体制剂处方构成简单，生产工艺简单，重现性高，适于工业化生 产。
[001引【附图说明】： 图1市售甲横酸达比加群醋胶囊的溶出曲线与本发明实施例1制得甲横酸达比加群醋 片的溶出曲线对比（溶出介质:水）。
【具体实施方式】
[0019] W下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
[0020] 实施例1处方及制备工艺 I lift I ti Cf) I II 琴鑛纖播薇蘇Ii議 Il m运 I 表1 言 驚 11：：、酵 4IKI§ 1幾^ I 寒 ；：； \*.*,sss*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*