达比加群酯游离碱的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种达比加群酯游离碱的精制方法，属于药物提纯技术领域。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国 和英国率先上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂。
[0003] 达比加群酯（I)及其甲磺酸盐物化性质十分特殊，尤其甲磺酸盐，精制十分困难， 达比加群酯胶囊进口注册标准中有关化合物的总杂质限量为< 3. 6%，最大已知杂质为 < 2. 5%，其标准之低在药品标准中是十分罕见的。
[0004] 达比加群酯（I)及其甲磺酸盐的精制存在的难点在于以下几点：1、精制溶剂难以 筛选；2、存在多个顽固杂质，精制过程中杂质含量降低很慢；3、精制过程中有的杂质含量 不断升高并超过合格标准。
[0005]W02014/020546A2中使用己醇、叔丁醇、甲苯、乙酸甲酯做溶剂，对达比加群酯游离 喊（I)进彳丁精制并制备相应的晶型，除甲苯外，精制率仅60%~70%，多次精制至合格后几 乎没有收率，精制过程中有的杂质含量不断升高；甲苯做溶剂精制率虽然可以达到85%， 但几乎无精制效果，杂质含量几乎不会降低。本发明人参考上述文献对达比加群酯粗品（I) 进行精制，发现精制效果很差，杂质尤其是顽固杂质的含量降低很慢。达比加群酯（I)的结 构式如下：
[0006]
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种达比加群酯游离碱的精制方法，降低了杂质含量，提 高了精制率，阻止精制过程相应的杂质含量升高，成本低，易于实现工业化。
[0008] 本发明所述的达比加群酯游离碱的精制方法，包括对达比加群酯游离碱粗品采用 溶剂溶解、析晶、过滤和干燥，所用溶剂为异丙醇，溶解过程中加入稳定剂。
[0009] 所述异丙醇的加入量为达比加群酯游离碱重量的8~12倍，异丙醇的加入量以ml 计，达比加群酯游离碱以g计。
[0010] 所述稳定剂为三乙胺、乙胺或一甲胺中的一种或多种。达比加群酯作为一种酯，会 和溶剂异丙醇发生酯交换，加入稳定剂可以提高体系的pH值，抑制酯交换进行。
[0011] 所述稳定剂的加入量为达比加群酯游离碱重量的〇. 05-0. 5倍。
[0012] 所述的达比加群酯游离碱的精制方法，具体包括以下步骤：
[0013] (1)向达比加群酯游离碱粗品中加入异丙醇和稳定剂，然后加热至50~70°C溶 解；
[0014] (2)将步骤⑴中溶解后的溶液降温至30~50°C析晶；
[0015] (3)将步骤⑵中析晶后得到的产物进行过滤和干燥，得到达比加群酯游离碱精 品。
[0016] 步骤（3)中，在室温下进行过滤。
[0017] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0018] 本发明使用异丙醇作为提取溶剂对达比加群酯游离碱进行精制，降低杂质效果 好，精制率高达80% ;本发明中加入了少量的稳定剂，阻止精制过程相应的杂质含量升高。 本发明成本低，易于实现工业化。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。
[0020] 实施例1
[0021] 将2. 0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品（I，HPLC含量95 % ;根据文献 US8399678B2, 2013. 3. 19,Page8-10制备，下同）、16ml异丙醇和0. 2g三乙胺加入反应瓶中， 加热至50°C溶解。降温至30°C析晶。降至室温过滤、干燥得达比加群酯游离碱精品1.6g， HPLC含量99. 1 %，最大杂质0. 27 %。
[0022] 实施例2
[0023] 将2. 0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品（I，HPLC含量95% )、24ml异丙醇和0·lg 乙胺加入反应瓶中，加热至70°C溶解。降温至50°C析晶。降至室温过滤、干燥得达比加群 酯游离碱精品1.6g，HPLC含量99. 3%，最大杂质0. 21%。
[0024] 实施例3
[0025] 将2. 0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品（I，HPLC含量95% )、20ml加异丙醇和 l.〇g-甲胺加入反应瓶中，加热至60°C溶解。降温至40°C析晶。降至室温过滤、干燥得达 比加群酯游离碱精品1.6g，HPLC含量99. 1%，最大杂质0. 29%。
【主权项】
1. 一种达比加群酯游离碱的精制方法，包括对达比加群酯游离碱粗品采用溶剂溶解、 析晶、过滤和干燥，其特征在于：所用溶剂为异丙醇，溶解过程中加入稳定剂。2. 根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于：异丙醇的加入 量为达比加群酯游离碱重量的8~12倍，异丙醇的加入量以ml计，达比加群酯游离碱以g 计。3. 根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于：稳定剂为三乙 胺、乙胺或一甲胺中的一种或多种。4. 根据权利要求1或3所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于：稳定剂的 加入量为达比加群酯游尚碱重量的〇. 05-0. 5倍。5. 根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 向达比加群酯游离碱粗品中加入异丙醇和稳定剂，然后加热至50~70°C溶解； (2) 将步骤（1)中溶解后的溶液降温至30~50°C析晶； (3) 将步骤（2)中析晶后得到的产物进行过滤和干燥，得到达比加群酯游离碱精品。6. 根据权利要求5所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于：步骤⑶中，在 室温下进行过滤。
【专利摘要】本发明涉及一种达比加群酯游离碱的精制方法，属于药物提纯技术领域。本发明所述的达比加群酯游离碱的精制方法，包括对达比加群酯游离碱粗品采用溶剂溶解、析晶、过滤和干燥，所用溶剂为异丙醇，提取过程中加入稳定剂。本发明降低了杂质含量，提高了精制率，阻止精制过程相应的杂质含量升高，成本低，易于实现工业化。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105418587
【申请号】CN201510866833
【发明人】郑忠辉, 翟吉胜, 赵彬
【申请人】山东新华制药股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月30日