一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于合成制备W及纯化达比加群醋脉化中间体的方法，具体化合 物是指3- (2- (4-脉基-苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并【d】咪挫-5-酷 胺基）丙酸乙醋盐酸盐，所述化合物的主要用途是制备抗凝血药物甲横酸达比加群醋。
【背景技术】
[0002] 甲横酸达比加群醋是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，主要用于全髓/膝关 节置换术后DVT的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。目前，中国65岁 W上的老龄人口超过1. 5亿，而据统计，65岁W上人口中血栓病的患病率在20%左右。而 中国每年新增ACS(急性冠脉综合症）患者超过100万，死于ACS的患者超过30万。因此 本产品未来市场前景良好。
[0003] 化合物3-达比加群醋脉化中间体，化学名称为3-(2-(4-脉基-苯氨基）甲 基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-iH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋盐酸盐是制 备抗凝血药物达比加群醋的关键中间体之一。目前制备甲横酸达比加群醋的关键中间 体-3-(2-(4-脉基-苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-lH-苯并【d】咪挫-5-酷 胺基）丙酸乙醋盐酸盐的方法主要是来自最早专利US98802623. 6和HaueliNorbertH.在 2002年JournalofMedicinalChemiStry发表的，利用经典的Pinner反应，首先在无水条 件下进行酸解（通HCl气体），再将酸除去，进行氨解（加入碳酸锭，通入氨气等方法）得到 产品。
[0004] 其制备路线如下式所示：
[0006] 经过我方实验验证，上述报道的合成制备方法在具体操作过程中暴露了很多缺 陷，如：
[0007] 1)生产效率低，设备成本高
[0008] 起始原料-3-(2-(4-氯基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并 【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋在乙醇中溶解度差，需要大量溶剂（> 20倍），运就加大了 HCl气体的用量，并使后续减压蒸馈HCl乙醇溶液过程延长，投料2kg的规模就需要该减压 蒸馈过程长达6小时W上，严重制约了生产效率；并且已报道的方法经过高效液相和质谱 对反应过程的验证，该过程极易导致产品醇解杂质增加，推测机理如下式所示：
[0010] 2)设备要求高
[0011] 在减压蒸馈HCl乙醇溶液过程，长期的酸性环境对设备（真空累、反应蓋）腐蚀加 剧，对设备的真空度（> -0. 〇95MPa)、设备耐压能力、耐腐蚀性（耐酸）要求很高；另外，在 反应操作过程中，紧接着需要减压蒸馈N册乙醇溶液，长期的碱性环境操作转换真空系统， 运样就需要两套高性能的真空设备在腐蚀环境中。
[0012] 3)氨解杂质不易控制
[0013] 对比已报道的氨解方法，通过试验对比研究发现，相对于直接通氨气进行氨解，加 入碳酸锭进行氨解反应，属于两相反应，反应完毕后出现粘稠物，难W后处理，并易产生副 产物-氨解杂质，经过高效液相和质谱对反应过程的验证，推测机理如下式所示：：
[0015]另外，在该产品的纯化分离方法上，很多技术也做了不同改进，如：
[0016] 专利W02010/45900采用乙酸乙醋：乙醇=2 : 1 (体积比）进行重结晶操作，经 实验验证，该方法缺陷有：1)只能除去醇解杂质；2)产品回收率低，只有65%;3)对氨解杂 质无精制作用，造成后续步骤产品杂质超标；4)该法浪费大量溶剂（相对于产品需要30倍 质量的溶剂）；
[0017] 专利US6087380采用柱层析方法进行纯化，不适合大生产操作；
[001引专利W02012/77136采用乙酸乙醋：乙醇=10 : 1(体积比）进行重结晶操作，经 实验验证，该方法缺陷有：1)有醇解杂质不能有效除去，造成后续步骤产品杂质超标；4)该 法浪费大量溶剂（相对于产品需要100倍质量的溶剂）；
[001引专利W02012/152855分别采用乙醇/水/化0H、水/丙酬、甲醇/乙酸乙醋、乙醇等 溶媒体系对产品进行洗涂、过滤、重结晶等操作，步骤繁琐，经验证，也不能有效去除杂质。
【发明内容】
[0020] 针对现有技术的不足，本发明设计一种用于合成制备3- (2- (4-脉基-苯氨基）甲 基）-1-甲基-N-(化晚-2-基）-IH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋盐酸盐的方法， 早传统的pinner反应进行改进优化，针对本实例，通过实验验证，确定了合适的反应条件 范围，包括具体的时间、溫度、所需乙醇、HC1/N册量和反应终点控制等。通过W上手段，在 使本反应在保持收率的同时，合理控制杂质生成的量，使杂质在后处理过程中通过结晶容 易除去，得到高纯度的产品，减少了后续实验中除去杂质的难度。
[0021] 本发明的另外一个发明点是对该产品的分离纯化过程，运用W前从未报到的方 法，缩减了繁琐的操作。针对本例反应液进行简洁的操作处理，通过两次结晶即可，产品纯 度高于已知发明专利，最终产品中所有杂质含量均少于0. 1 %。
[0022] 本发明的技术方案如下：
[0023] 在专利US98802623. 6和Hauel,NorbertH.在JournalofMedicinalQiemistry 发表文献的基础上，自主开发了一种用于合成制备3-(2-(4-脉基-苯氨基）甲基）-1-甲 基-N-(化晚-2-基）-lH-苯并【d】咪挫-5-酷胺基）丙酸乙醋盐酸盐的方法。并通过小 试及放大验证了此方法的稳定性。
[0024] 实验表明；
[00巧](1)使用较少的溶剂乙醇可满足实验要求，并能分别减少肥1和畑3腐蚀性气体的 用量，缩短危险操作时间，降低杂质含量；
[002引 似在相对低溫的浓缩过程中浓缩肥1和畑3乙醇溶液，并不需要完全浓缩也可达 到实验目的，可有效缩短蒸馈时间，反应进程与已报道的方法一致；
[0027] (3)使用新的溶剂体系进行重结晶，在保证产率的前提下，可有效去除杂质，缩减 操作步骤；
[0028] (4)该方法能够缩减蒸馈时间，降低加热溫度，降低对设备耐压能力、耐腐蚀性 (耐酸）的要求，提高产品纯度，节约溶媒，降低产品成本，更适合工业化生产。
【附图说明】
[0029] 图1 :通过实施例1描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图
[0030] 图2 :通过实施例2描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图 [003。 图3 :通过实施例3描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图 [003引图4 :通过实施例4描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图 [003引图5 :通过实施例5描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图 [0034] 图6 :通过实施例6描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图 [003引图7 :通过实施例7描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图
[0036] 图8 :通过实施例8描述的方式制备达比加群醋脉化中间体的HPLC谱图
[0037] 图9 :通过实施例9描述的方式制