含达比加群酯的微乳制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含达比加群醋（dabigatranetexilate)的微乳制剂及其制备方 法和应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血 栓造成的危害却知之甚少。由于不良的饮食和生活习惯，导致不少人成为了血栓性疾病的 高风险人群，使得我国的血栓性疾病领域呈现出高发病、高死亡、高致残、高复发等特征。而 在欧盟地区，仅静脉血栓栓塞症（VTE)每年就夺去50万人的生命，是该地区艾滋病、乳腺 癌、前列腺癌和交通事故造成总死亡人数的两倍多。
[0003] 目前，经FDA批准上市的、用来预防手术后VTE及心房颤动的口服抗血栓药物只有 华法林。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时 会产生相互作用；另外，该药的治疗作用必须由全科医生（GPs)利用国际标准化比率（INR) 血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。因此，开发既要在疗效和安 全性上与华法林相媲美，又不会产生药物间的相互作用，而且最好不需治疗监测的药物是 药学工作者的重要任务。
[0004] 本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-[(2-{[4_(己氧羰基氨 基-亚氨基-甲基）_苯基氨基]-甲基}_1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨 基]-丙酸乙酯，具有以下化学结构式，这种活性物质由WO98/37075中已周知。
【主权项】
1. 一种具有抗凝血作用的达比加群酯微乳制剂，由各组分按一定配比投料组成，其特 征在于： 达比加群酯 0.1 %~2.0% 油相 3.5%~30.0% 表面活性剂 4.0%~35.0% 助表面活性剂 2.0%~17.0% 附加剂 0.2%~2.0% 余量为去离子水，各原料的质量百分比之和为100%。
2. 如权利要求1所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于，所述的微乳制剂处方如下： 达比加群酯 0.2%~1.0% 油相 4.0%~20.0% 表面活性剂 10.0%~25.0% 助表面活性剂 6.0%~12.0% 附加剂 0.45%~1.40% 余量为去离子水，各原料的质量百分比之和为100%。
3. 如权利要求1或2所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于所述油相介质选自中碳 链三甘酯（Medium ChainTriglycerids，简称MCT，指饱和烷基C8~C 12的甘油三酯）、蓖麻 油、亚油酸乙酯中的一种或几种混合物。
4. 如权利要求1或2所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于所述表面活性剂选自聚 氧乙烯蓖麻油类、蛋黄卵磷脂类、泊洛沙姆类、吐温类中的一种或几种的混合物；所述的聚 氧乙烯蓖麻油类表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL-40)、聚氧乙烯氢化蓖麻 油（Cremophor RH-40);吐温类包括吐温-20、吐温-80等。
5. 如权利要求1或2所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于所述助表面活性剂选自 乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种混合物。
6. 如权利要求1或2所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于所述附加剂选自稳定剂、 助悬剂、甜味剂、防腐剂中的一种或几种混合物。
7. 如权利要求书6所述的达比加群酯微乳制剂，其特征在于所述稳定剂选自油酸、胆 酸、脱氧胆酸及其盐中的一种或几种混合物；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、 阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚维酮中的一种或几种混合物；所述甜味剂选自甜菊素、阿斯巴甜、蔗 糖、果糖中的一种或几种混合物；所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐中的 一种或几种混合物。
8. 如权利要求1或2所述的达比加群酯微乳制剂的制备方法，其特征在于取达比加群 酯溶于助表面活性剂中，常温或加热到45°C~60°C以加快药物溶解，待达比加群酯完全溶 解后，加入表面活性剂和油，混合均匀，制备油相；将制备的油相缓慢滴加到水相中混合，通 过搅拌、高压均质或超声溶解制成微乳，再添加甜味剂、防腐剂、助悬剂、稳定剂，制备成达 比加群酯微乳口服液。具体的制备方法如下： 搅拌乳匀法：按配比将药物达比加群酯溶于助表面活性剂中，常温或加热到45°C~ 60°C以加快药物溶解，待达比加群酯完全溶解后，加入表面活性剂和油，混合均勾，制备油 相；将制备的油相缓慢滴加到水相中混合，高速搅拌8~lOmin，添加适量的附加剂，得到达 比加群酯微乳。 高压均质乳匀法：按配比将药物达比加群酯溶于表面活性剂中，常温或加热到45°C~ 60°C以加快药物溶解，待达比加群酯完全溶解后，加入表面活性剂和油，混合均勾，制备油 相；将制备的油相缓慢滴加到水相中混合，用高压均质机均质乳匀4~6次，添加适量的附 加剂，得到达比加群酯微乳。 超声乳匀法：按配比将药物达比加群酯溶于表面活性剂中，常温或加热到45°C~60°C 以加快药物溶解，待达比加群酯完全溶解后，加入表面活性剂和油，混合均匀，制备油相；将 制备的油相缓慢滴加到水相中混合，在250W的功率下，用探头超声仪超声乳匀4~8min，添 加适量的附加剂，得到达比加群酯微乳。
9.如权利要求8所述的达比加群酯微乳制剂的制备方法，其特征在于微乳制剂的粒径 为 200-400nm。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种达比加群酯微乳制剂及其制备方法。本发明将一定比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相以及适量稳定剂、助悬剂、甜味剂及防腐剂组合制成达比加群酯微乳制剂。本发明制得的达比加群酯微乳为水包油型，粒径在200-400nm范围内，外观呈澄清均一透明，稳定性良好。该微乳制剂与口服固体制剂相比，具有生产成本低、制备工艺简单等优点，口服后可增加达比加群酯在胃肠道内的溶出，提高生物利用度，具有良好的市场前景。
【IPC分类】A61K9-107, A61K31-4439, A61P7-02
【公开号】CN104825391
【申请号】CN201510190505
【发明人】郑春丽, 柴夫娟, 张雅捷, 丁亚飞, 刘建平, 朱家壁
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月21日