用于治疗光化性角化病的局部性凝胶组合物及其制药用图
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年06月29日、申请号为"200980126663. 5"、发明名称为 "用于治疗光化性角化病的局部性组合物"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明关于一种用作治疗光化性角化病的医药的局部性组合物。
【背景技术】
[0003] 光化性角化病是一种表皮原位癌。其关系到局限于表皮的转化角质细胞的增殖， 特征在于尤其是肿瘤抑制基因P53及端粒酶基因的高突变率。其进一步与通常也发生于浸 润性皮肤鳞状细胞癌的特征性染色体畸变有关联。在所有罹患光化性角化病患者的约10% 中，特别是还患有免疫抑制的患者的约30%中，该病况的进一步发展期间会成为皮肤鳞状 细胞癌。因此，光化性角化病的确诊通常构成治疗的指标。
[0004] 光化性角化病的疗法中，不同的外科手术及物理学方法诸如冷冻手术、刮除术、切 除疗法、雷射疗法及软X射线疗法已被提出。并且，已知不同形式的用于治疗光化性角化病 的药物疗法。例如，环加氧酶抑制剂诸如二克氯吩（diclofenac)、抗代谢物诸如5' -氟尿 喃啶以及免疫调节剂诸如咪喹莫特（imiquimod)已被用于治疗光化性角化病。
[0005] 光化性角化病的药物疗法通常通过局部性施用对应药物来实行，特别是水性霜剂 与胶剂形式或醇溶液的形式。
[0006] 有关本领域目前已知的水性霜剂与胶剂制剂，已发现是有缺陷的，这些制剂必须 被搓揉入皮肤中。在搓揉霜剂或胶剂制剂的过程，包含于其中的活性剂通常会被涂布于皮 肤上一大块区域。因此，很难将以水性霜剂与胶剂制剂特定地施用在确实需要治疗的皮肤 区域上。关于醇溶液，已发现这些配方易于流动，特别是施用在经常发生光化性角化病的头 部与脸部区域时易流动。因此，醇溶液也不容易进行活性剂的准确给药。因为本领域目前 的制剂不适于特定剂量给药，所以这些制剂与不需要给药的大面积的皮肤区域接触，从而 增加了副作用的程度与危险。并且，已发现诸如5' -氟尿嘧啶的药物在含水或含醇制剂中 以该制剂的形式保存一段期间（对应于这样的制剂的通常的保存期限）就会从制剂中结晶 出来。
[0007] W0-A-96/32112公开用于治疗皮肤光化性损伤的组合物，其包含5'-氟尿嘧啶、浅 表皮肤剥离剂及药学上可接受的载剂，特别为醇溶液形式。用于治疗急性光化性角化病时， 建议5' -氟尿嘧啶含量为5%至10%。已发现局部性施用包含这些含量的5' -氟尿嘧啶 的组合物会引发很多副作用。并且，所描述的醇溶液当局部地施用在皮肤表面时易于流动。
[0008] 需要适于作为治疗光化性角化病的医药的局部性组合物，其在治疗中具有高效， 而副作用极小，并且能够进行确切的剂量给药。
【发明内容】
[0009] 本发明因此提供一种用于治疗光化性角化病的局部性凝胶组合物，包含：
[0010] (a)用于治疗光化性角化病的活性剂，
[0011] (b)角质层分离活性剂，
[0012] (C)凝胶形成剂，以及
[0013] ⑷有机溶剂。
[0014] 该组合物通常是直接施加至皮肤的形式。因此，该组合物优选不被封装，例如膏药 (patch)或贴片。
[0015]该组合物优选包含少于5wt%，特定地少于Iwt%，更优选少于0. 5wt%的水。特别 优选该组合物实质上不含水。
[0016] 本发明组合物中成分的特定组合具有众多优点。特别是，该组合致使允许用于组 合物中的活性剂具有高药理利用度，即使药物含量较低，所述组合物在治疗光化性角化病 中也具有高效。并且，该组合物在所施加的量以及指定的皮肤区域两方面均可准确给药。该 组合物进一步的优点是可快速吸收或干燥，而不需要搓揉入皮肤中，并且，甚至在施加至例 如垂直的头部及/或脸部区域时不会流动。特别地，已发现本发明的组合物在使用时只有 极小的副作用被观察到。并且，本发明的组合物在通常的储存期间（例如3年）是稳定的， 甚至当使用诸如5' -氟尿嘧啶的活性剂时。
[0017] 本发明组合物以凝胶形式存在。该凝胶通常具有适合利用例如刷子将产品施加至 受光化性角化病影响的皮肤区域而该组合物不流动的任何黏度。特别优选组合物在20°c具 有300mPas至1500mPas的范围的黏度，特别地，在20°C具有500mPas至1200mPas的黏度，最 优选在20°C具有600mPas至900mPas的黏度。优选利用DIN测量系统Z3于D= 57.ZsecT1 及T= 20°C的条件下测定黏度。这样的凝胶被局部地施加时，能够特别准确地进行剂量给 药，而不会流动。
[0018] 依据本发明，优选组合物中的用于治疗光化性角化病的活性剂是选自于下述物质 所构成的组：环加氧酶抑制剂、局部免疫调节剂、抗代谢物、及上述几种物质的混合物。合 适的环加氧酶抑制剂的实例为：布洛芬（ibuprofen)、双氯芬酸（diclofenac)、依托度酸 (etodolac)、塞来昔布（celecoxib)以及吡罗昔康（piroxicam)。局部免疫调节剂的实例包 括：咪喹莫特（imiquimod)、雷西莫特（resimiquimod)及索替莫特（sotirimod)。较佳的抗 代谢物是具有嘧啶结构的抗代谢物，特别是5' -氟尿嘧啶。
[0019] 特别优选用于治疗光化性角化病的活性剂是选自于具有嘧啶结构的抗代谢物所 构成的组，其中特别优选5' -氟尿嘧啶。并且，优选该组合物包含0.lwt%至10wt%，特别 地0. 25wt%至4. 5wt%的用于治疗光化性角化病的活性剂。本发明的优选具体例中，该组 合物包含少于2wt%的用于治疗光化性角化病的活性剂。最佳地，该组合物包含0. 4wt%至 lwt%的用于治疗光化性角化病的活性剂。令人惊奇的是，本发明组合物即使以相对低的药 物含量，仍高效地治疗光化性角化病。
[0020] 该组合物包含至少一种角质层分离活性剂。此处使用的术语"角质层分离活性剂" 是指适于实现角质细胞（korneocyte)自角质层解离及脱离的药剂。
[0021] 优选，该角质层分离活性剂是选自于下述物质所构成的组：类视黄醇受体激动剂、 尿素（urea)、有机酸（特别是羟基羧酸）以及上述几种物质的混合物。适当的类视黄醇 受体激动剂的实例包括：阿达帕林（adapalene)及类视黄醇（retinoid)，特别是维A酸 (tretinoin)、异维A酸（isotretinoin)、莫维八胺（motretinide)、他扎罗汀（tazarotene) 及/或视黄醇（retinol)。特别优选有机酸是乙醇酸（glycolicacid)、乙酸、乳酸及/或水 杨酸。水杨酸是特佳的。并且，优选该组合物包含〇. 〇25wt%至30wt%，特别是0.lwt%至 20wt%，更优选2wt%至20wt%，最优选5wt%至15wt%的角质层分离活性剂。
[0022] 该组合物进一步包含至少一种凝胶形成剂。此处使用的术语"凝胶形成剂"是指 该组合物的成分与有机溶剂一起形成由胶体悬浮液所构成的黏弹性物质。不同的凝胶形成 剂都适合用于本发明组合物中。特别优选组合物中的凝胶形成剂是选自于下述物质所构成 的组：乙烯基均聚物及共聚物、纤维素衍生物、及上述几种物质的混合物。
[0023] 该乙烯基均聚物及共聚物特别优选是以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯类和甲基丙 烯酸甲酯为基础的共聚物。以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯类和甲基丙烯酸甲酯为基础的适 当共聚物的实例是：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（EudragitNE)、甲基丙烯酸-甲 基丙稀酸甲醋共聚物（EudragitL,EudragitS或RohagitS)以及甲基丙稀酸丁醋-甲基 丙稀酸甲醋共聚物（PlastoidB)，优选PlastoidB。
[0024] 较佳的纤维素衍生物是纤维素酯，诸如硝酸纤维素。依据本发明的优选具体例，本 发明的组合物包含至少一种选自于由以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯类及甲基丙烯酸甲酯 为基础的共聚物所构成的组中的凝胶形成剂，以及至少一种选自于由纤维素衍生物所构成 的组中的凝胶形成剂。已发现如此的凝胶形成剂组合尤其能够与有机溶剂一起形成一种凝 胶，该凝胶可被准确地进行剂量给药，而无需搓揉入皮肤中，并且局部性施加时不会流动。
[0025] 特别优选本发明组合物包含1?1:%至3〇￥1:%，特别地2￥1:%至2〇￥1:%，最优选 5wt%至15wt%的凝胶形成剂。
[0026] 本发明组合物包含至少一种有机溶剂。优选该有机溶剂选自于下述物质所构成 的组！C1-Cltl醇类、C^Cltl醇类与C^Cltl羧酸形成的酯、C3_C8烷基酮、及上述几种物质的混合 物。适当的溶剂的实例包括：乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及丙酮。优选该有 机溶剂包含C1-C6醇以及C^C6醇类与C2_C6羧酸形成的酯。特别优选该有机溶剂具有低于 l〇〇°C，优选低于90°C，最优选低于80°C的沸点。
[0027] 进一步优选该组合物包含Iwt%至90wt%，特别是50wt%至80wt%，最优选 60wt%至75wt%的有机溶剂。惊奇地发现本发明