所使用的溶剂与凝胶形成剂的组合使活性 剂获得高可利用度，并且进一步使组合物能够准确地进行剂量给药，而无需搓揉入皮肤中， 并且局部性施加时不会流动。
[0028] 依据优选具体例，本发明组合物进一步包含皮肤渗透促进剂。优选该皮肤渗透促 进剂选自于下述物质所构成的组：多元脂肪族C2-Cltl醇、具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇、 多元脂肪族C2-Cltl醇与具有C2-C4亚烷基的聚亚烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮（azone)、萜 类（terpene)、类猫（terpenoid)、吡略烧酮（pyrrolidone)、亚砜（sulfoxide)、及上述几种 物质的混合物。已发现本发明组合物中皮肤渗透促进剂的存在进一步改善活性剂的可利用 度，且能减少该活性剂的量同时维持药效。
[0029] 特别优选该皮肤渗透促进剂包含亚砜，特别是二甲基亚砜。此外，皮肤渗透促进剂 的例子是多元醇，特别是C2-C8二醇，诸如丙二醇或丁二醇以及甘油。进一步优选该组合物 包含Iwt%至50wt%，特别地3wt%至15wt%，最佳地5wt%至IOwt%的皮肤渗透促进剂。
[0030] 依据特别优选的具体例，该组合物包含：
[0031] (a)0. 25wt%至4. 5wt%，特别是0. 4wt%至lwt%的用于治疗光化性角化病的活 性剂，优选5' -氟尿嘧啶，
[0032] (b)2wt%至20wt%，特别是5wt%至15wt%的角质层分离活性剂，优选水杨酸，
[0033] ((3)2界1:%至2〇￥1:%，特别是5￥1:%至15￥1:%的凝胶形成剂，优选（甲基）丙稀酸醋 均聚物或共聚物和纤维素衍生物的组合，
[0034] (d) 40wt%至70wt%，特别是50wt%至60wt%的C1-C4醇类与C2-04羧酸形成的醋，
[0035] (6)5?1:%至3〇￥1:%，特别是1〇￥1:%至2〇￥1:%的（]1-(] 4醇类，以及
[0036] (f)3wt%至15wt%，特别是5wt%至10wt%的皮肤渗透促进剂，优选二甲基亚砜。
[0037] 该组合物可另外包含惯用的药学上可接受的成分。然而，油成分诸如矿物油一 般地是不希望存在于该组合物中，原因在于所述油成分可能导致不希望的皮肤感觉，并且 可能会造成粉刺（comedogenic)。因此，该组合物一般优选包含少于5wt%，特别地少于 lwt%，更佳地少于0.lwt%的油成分。该组合物特别优选实质上无油。
[0038] 本发明还关于一种用于治疗患者的光化性角化病的方法，该方法包含将本发明的 局部性凝胶组合物施加至患病的皮肤区域。
[0039] 本发明还关于本发明组合物于制造用于治疗光化性角化病的医药中的用途。
【具体实施方式】
[0040] 进一步参照随后的实例详细描述本发明，但该实例无论如何并未限制本发明的范 畴：
[0041] 实例 1 :
[0042] 制备了具有下述组成（wt% )的广品：
[0043]
[0044] 实例 2 :
【主权项】
1. 一种用于治疗光化性角化病的局部性凝胶组合物，包含： (a) 0. 25wt%至4. 5wt%的用于治疗光化性角化病的活性剂，所述用于治疗光化性角化 病的活性剂选自于如下组：环加氧酶抑制剂、局部免疫调节剂、抗代谢物、及上述几种物质 的混合物， (b) 角质层分离活性剂， (c) 凝胶形成剂，以及 ⑷有机溶剂，所述有机溶剂选自于如下组=C1-Cltl醇类、C ^Cltl醇类与C ^Cltl羧酸形成 的酯、C3-C8烷基酮、及上述几种物质的混合物， 其中所述组合物包含少于5wt%的水，所述角质层分离活性剂选自于如下组：类视黄 醇受体激动剂、尿素、乙醇酸、乙酸、乳酸、水杨酸、及上述几种物质的混合物，以及其中所述 有机溶剂具有低于l〇〇°C的沸点。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含少于lwt%的水。
3. 如权利要求2所述的组合物，其实质上不含水。
4. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述凝胶在20°C具有300mPas至 1500mPas的范围的黏度。
5. 如权利要求4所述的组合物，其中所述凝胶在20°C具有600mPas至900mPas的范围 的黏度。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述用于治疗光化性角化病的活性剂是5'-氟尿 嘧啶。
7. 如权利要求1所述的组合物，其包含0. 4wt %至Iwt %的所述用于治疗光化性角化病 的活性剂。
8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述角质层分离活性剂是水杨酸。
9. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含0. 025wt%至30wt%的所述角质层 分离活性剂。
10. 如权利要求9所述的组合物，其包含5wt%至15wt%的所述角质层分离活性剂。
11. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述凝胶形成剂选自于如下组：乙 烯基均聚物、乙烯基共聚物、纤维素衍生物、及上述几种物质的混合物。
12. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含Iwt %至30wt %的所述凝胶形成 剂。
13. 如权利要求12所述的组合物，其包含5wt%至15wt%的所述凝胶形成剂。
14. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述有机溶剂选自于如下组：C ^Cltl醇类、C1-Cltl醇类与C ^Cltl羧酸形成的醋、及上述几种物质的混合物。
15. 如权利要求14所述的组合物，其中所述有机溶剂包含C ^C6醇及C ^C6醇与C 2-C6羧酸形成的酯。
16. 如权利要求1所述的组合物，其中所述有机溶剂具有低于80°C的沸点。
17. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含lwt%至90wt%的所述有机溶剂。
18. 如权利要求17所述的组合物，其包含60wt %至75wt %的所述有机溶剂。
19. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含皮肤渗透促进剂。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂选自于如下组：多元脂肪 族C2-Cltl醇、具有C 2-(；亚烷基的聚亚烷基二醇、多元脂肪族C 2-c1(l醇与具有C 2-(；亚烷基的 聚亚烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮、萜类、类萜、吡咯烷酮、亚砜、及上述几种物质的混合 物。
21. 如权利要求20所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂是二甲基亚砜。
22. 如权利要求19~21中任一项所述的组合物，其包含Iwt %至50wt %的所述皮肤渗 透促进剂。
23. 如权利要求22所述的组合物，其包含5wt %至IOwt %的所述皮肤渗透促进剂。
24. 如权利要求1所述的组合物，其包含： (a) 0. 25wt%至4. 5wt%的所述用于治疗光化性角化病的活性剂， (b) 2wt%至20wt%的所述角质层分离活性剂， (c) 2wt %至20wt %的所述凝胶形成剂， (d) 40wt%至7〇￥1:%的C1-C4醇与(：2-(：4羧酸形成的醋， (e) 5wt% 至 30wt% 的 C1-Cjf，以及 (f) 3wt %至15wt %的所述皮肤渗透促进剂。
25. 如权利要求24所述的组合物，其包含： (a) 0· 25wt%至 4. 5wt% 的 5' -氟尿喃啶， (b) 2wt%至20wt%的水杨酸， (c) 2wt%至20wt%的凝胶形成剂，其是（甲基）丙烯酸酯均聚物或共聚物和纤维素衍 生物的组合， (d) 40wt%至7〇￥1:%的C1-C4醇与(：2-(：4羧酸形成的醋， (e) 5wt% 至 30wt% 的 C1-Cjf，以及 (f) 3wt%至15wt%的二甲基亚砜。
26. 前述权利要求中任一项所述的局部性凝胶组合物在制备治疗患者光化性角化病的 药物中的用途，其中所述药物施加到受到感染的皮肤区域。
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗光化性角化病的局部性凝胶组合物及其制药用途。本发明关于一种用于治疗光化性角化病的局部性凝胶组合物，包含：(a)用于治疗光化性角化病的活性剂、(b)角质层分离活性剂、(c)凝胶形成剂以及(d)有机溶剂。
【IPC分类】A61K31-192, A61K45-00, A61K31-513, A61K31-60, A61K9-06, A61P17-12
【公开号】CN104825384
【申请号】CN201510185320
【发明人】M·迈泽尔, C·马蒂斯, K·图德勒, C·威勒斯, H·马尔维茨
【申请人】欧米罗赫迈尔公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2009年6月29日
【公告号】CA2729974A1, CN102088957A, EP2143421A1, EP2315581A1, EP2315581B1, US8569320, US20110301130, WO2010003568A1, WO2010003568A8