治疗光化性角化病的方法

专利名称：：治疗光化性角化病的方法
技术领域：
：本发明涉及用免疫反应调节剂化合物局部治疗光化性角化病病灶。
背景技术：
：20世纪50年代，人们开发了lH-咪唑并[4,5-c]喹啉环系统，并且因为可能用作抗疟剂而合成了l-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉。随后，报道了各种取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的合成。例如，合成了作为可能的抗惊厥剂和心血管类药物的l-[2-(4-哌啶基)乙基]-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉。并且，几种2-氧咪唑并[4，5-c]喹啉已有报道。后来，人们发现某些1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺及其1位和2位取代衍生物可以用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。随后，人们合成并发现了某些取代的lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺和四氢萘啶-4-胺化合物，以及某些类似噻唑和噁唑化合物可以用作免疫反应调节剂，这使得它们可以用于多种病症的治疗。包含IRM化合物的药物制剂在美国专利No.5,238,944;5,939,090;和6,425,776;欧洲专利0394026;以及美国专利公开2003/0199538中被公开。许多这类制剂都包括防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯，山梨酸，丙二醇等。这些IRM化合物抗病毒和抗肿瘤活性的机制被认为大部分是由于通过诱导各种重要细胞因子(例如，干扰素，白细胞介素，肿瘤坏死因子等)增强免疫反应。这些化合物显示能刺激某些单核细胞/巨噬细胞来源的细胞因子的快速释放，并且也能刺激B细胞分泌在这些IRM化合物的抗病毒和抗肿瘤活性中起重要作用的抗体。对这些化合物的一种主要免疫刺激应答是诱导干扰素(IFN)-a的产生，其被认为在所见急性抗病毒和抗肿瘤活性中非常重要。此外，其它细胞因子，例如，肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素-1(IL-1)和IL-6的上调也具有可能有益的活性，并且被认为有助于这些化合物的抗病毒和抗肿瘤特性。因此，考虑到其重要性和潜在利益，仍然存在着对使用这些独特化合物的新型制剂和治疗方法的需求。发明概述尽管IRMs的一些有益作用已为人们所知，但是通过局部施用IRM化合物为特定部位的特定病症的治疗提供治疗利益的能力受到了很多因素的阻碍。这些因素包括对制剂所施用皮肤的刺激性；制剂被洗掉；制剂中IRM化合物的不溶性和/或降解；制剂的物理不稳定性(例如，组分的分离，稠化，活性成分的沉淀/聚集等)；渗透性差；局部施用IRM化合物的非预期的系统递送；施用IRM化合物的浓度；施用频率；以及施用持续时间。本发明提供了治疗光化性角化病(AK)的方法。光化性角化病是癌前病变，生物学上认为其是原位癌或表皮内鳞状细胞瘤。AK是最常见的表皮肿瘤，由通常来自日光的紫外线(UV)辐射诱导产生。由于其癌前性质，AK被认为是由日光引起的皮肤损伤的最重要的体现。该方法包括向需要治疗的患者(即，具有光化性角化病病灶的患者)的表面(例如，皮肤或粘膜表面)局部施用包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺的药物制剂。我们发现，每周2次，持续约8周施用于光化性角化病病灶的包括约0.3wt-。/。的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂在重要特性(例如，高水平的效力和低水平的副作用)方面具有令人惊讶的理想结果。这与使用相同治疗方案施用相同化合物的其它制剂，或者与使用不同治疗方案的相同化合物的相同制剂相当的。本发明的局部制剂中存在的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的量为制剂总重量的约0.3wt-%。该制剂可以用l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的游离碱形式或盐制备。盐的形式以足以提供相当于以重量计约0.3%的游离碱的量使用。在某些实施方案中，我们发现，包含IRM化合物，如2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶-4-胺和山梨酸的制剂可能使IRM化合物和山梨酸的稳定性都受损。然而，我们进一步发现，向这类制剂中加入药学上可接受的抗氧化剂化合物可以减少IRM化合物和山梨酸的降解，从而提供改善的稳定性。山梨酸及相关盐和酯通常被用作防腐系统，并且尤其适用于多剂量分装制剂(参见，例如，美国专利No.6，245,776(Skwierczynski等))，但稳定性是制剂的重要问题，其可以縮短产品的货架期，或者甚至危及调整的适用性。我们发现，通过充当抗氧化剂的化合物的加入可以提高稳定性。抗氧化剂可以有益地具有氢原子供给官能度。此外，当包括IRM化合物和山梨酸及抗氧化剂化合物时，制剂的稳定性可以通过加入螯合剂进一步得到提高。在一个实施方案中，本发明的方法使用包括如下成分的药物制剂以重量计约0.3(wt-%)的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][1，5]萘啶-4-胺；包括山梨酸，其酯，其盐或其组合物的防腐系统；以及抗氧化剂。还可以有益地包括螯合剂。在另一个实施方案中，本发明的方法使用包括如下成分的药物制剂约0.3wt-。/。的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺；包括选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂的防腐系统；抗氧化剂(优选具有氢原子供给官能度)；脂肪酸；以及可与脂肪酸混溶，并且具有7个或7个以上碳原子的烃基的疏水质子惰性组分。还可以有益地包括螯合剂。在另一个实施方案中，本发明的方法使用包括如下成分的药物制剂约0.3wt-%的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1^咪唑并[4,5-01[1,5]萘啶-4-胺；以重量计0.001%-0.2%的具有氢原子供给官能度的抗氧化剂；以重量计0-0.1%的螯合剂；以重量计1%-30%的脂肪酸；以重量计1%-15%的中链甘油三酯；以重量计0.2%-2.0%的增稠剂；以重量计0.1%-6.0%的乳化剂；以及水，其中制剂的pH为4.0-6.0，并且重量百分比是基于制剂的总重量。在该实施方案中，防腐系统包括以重量计0.02%-0.2%的选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂；以重量计0-10.0%的防腐剂增溶剂；以及以重量计0.05%-0.2%的次要防腐剂化合物。本文用到的"山梨酸类防腐剂"是指山梨酸，山梨酸的酯，山梨酸的盐或其组合物。本文用到的"保持基本恒定"意思是指在40'C和相对湿度75%的条件下储存至少6个月后，含IRM的制剂中，山梨酸类防腐剂浓度的降低不超过初始浓度(即，其最初配制时的浓度)的15%。本文用到的单数形式与"至少一个"可以互换使用，表示"一个或多个"所列要素。并且，考虑到在其各自的测量中产生的标准偏差，本文所述所有数值的有效数字的位数代表测量中所需要的精确度。并且，以端点描述的数值范围包括包含在该范围内的所有数值(例如，1-5包括l，1.5，2，2.75，3，3.80，4，5等)。上述本发明的概述不希望描述本发明的各个公开的实施方案或每一个实施。随后的说明书更详细地例示了说明性实施方案。在整个申请的数个章节处，通过实施例的列举提供了指导，这些实施例可以以各种组合方式使用。在各种情况下，所述列举仅仅起到代表性组的作用，而不应被理解为排他性的列举。说明性实施方案的详细描述本发明提供了方法，包括向需要治疗的患者(即，具有光化性角化病病灶的患者)局部施用(例如，向皮肤或粘膜表面局部施用)包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的药物制剂。我们发现，每周2次，持续约8周施用于光化性角化病病灶的包括0.3wt-%(加入后)的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂与使用相同治疗方案施用相同化合物的其它制剂，或者与使用不同治疗方案的相同化合物的相同制剂相比，具有显著性结果。根据本发明的制剂可以施用于任何适宜部位，例如局部施用于皮肤和/或粘膜表面，或者施用于具有光化性角化病病灶的特定组织部位的中心。在施用于皮肤的情况下，IRM化合物的治疗作用通常仅延伸至皮肤表面的浅层或皮肤表面下方的组织。因此，本发明的另一方面涉及通过将一种本文所述制剂施用于包括AK病灶的皮肤或其它表面，治疗光化性角化病病灶的方法。这里，"光化性角化病病灶"还包括前光化性角化病病灶(pre-actinickeratosislesions)。一般而言，本发明的局部制剂中存在的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺的量在加入后为制剂总重量的约0.3wt-%。这里，"加入后"是指，报告的化合物的量是在制备制剂后加入到制剂中的量。下文实施例中所用制剂采用l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-4-胺的游离碱形式制备。或者，制剂可以用l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的药学上可接受的盐制备。盐的形式以足以提供相当于以重量计约0.3%的1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶-4-胺游离碱的量使用。例如，用以重量计0.34%的1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺盐酸盐制备的制剂含有约0.3%的1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺游离碱的相当用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂可以包括防腐系统，抗氧化剂，螯合剂，脂肪酸，疏水组分，增稠剂，乳化剂，pH调节剂及其组合物。在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂通常包括防腐系统，该防腐系统包括山梨酸类防腐剂(即，山梨酸，山梨酸的酯，山梨酸的盐或其组合物)。令人惊讶的是，通过抗氧化剂，更优选具有氢原子供给官能的抗氧化剂的加入可以稳定这类制剂。额外的稳定性，尤其抗氧化剂的稳定性可以通过螯合剂的加入而获得。通过抗氧化剂和任选螯合剂的使用，含IRM制剂中的山梨酸类防腐剂的浓度在于4(TC和相对湿度75。/。的条件下储存至少6个月后，相对其初始浓度(即，其最初配制时的浓度)保持基本恒定。本文用到的"保持基本恒定"意思是指在40'C和相对湿度75%的条件下储存至少6个月后，含IRM制剂中山梨酸类防腐剂浓度的降低不超过初始浓度(即，其最初配制时的浓度)的15%。优选含IRM制剂中的山梨酸类防腐剂的浓度在于4(TC和相对湿度75%的条件下储存至少6个月后降低不超过初始浓度的10%。更优选含IRM制剂中的山梨酸类防腐剂的浓度在于4(TC和相对湿度75%的条件下储存至少6个月后降低不超过初始浓度的5%。在某些实施方案中，本文所述制剂可以是水包油型乳剂的形式，例如乳膏或洗剂。这样的乳剂可以包括含有一种或多种IRM化合物，足以溶解IRM化合物的量的脂肪酸和疏水质子惰性组分的油相以及包含防腐系统和亲水增稠剂的水相。这些组分，以及本文所述制剂的所有其它组分都优选为药学上可接受的。防腐系统在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂包括防腐系统。防腐系统包括一种或多种抑制制剂(例如，生产和使用期间)中微生物生长(例如，真菌和细菌生长)的化合物。通常地，防腐系统包括至少一种选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯氧乙醇，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，山梨酸，甘油的脂肪酸单酯，如甘油单月桂酸酯(例如，聚乙二醇(4)单月桂酸酯)以及丙二醇的脂肪酸单酯，如丙二醇单辛酸酯的防腐剂化合物。在某些实施方案中，防腐系统可以包括至少一种选自山梨酸，其酯或盐，例如，山梨酸异丙酯，山梨酸钙，山梨酸钾，山梨酸钠和山梨酸三乙醇胺的防腐剂化合物。在本发明的制剂中可以使用这些化合物的组合物。这些防腐剂对本文所述制剂的稳定性具有不利影响。在某些实施方案中，除了山梨酸类防腐剂外，防腐系统通常还包括至少一种其它(即，次要)防腐剂化合物，例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯和苯氧乙醇。这些化合物的各种组合物可以包括在防腐系统中。在本发明的一些实施方案中，次要防腐剂化合物是对羟基苯甲酸甲酯。防腐系统还可以包括防腐剂增溶剂，其增加防腐剂在水相中的溶解度，其例子包括二乙二醇单乙醚，丙二醇和聚乙二醇(4)单月桂酸酯。这些增溶剂的组合物可以在本发明的制剂中使用。根据本发明，防腐剂，如山梨酸类防腐剂(即，山梨酸，其酯或盐或其组合物)优选以按重量计占制剂总重量的至少0.005%，较优选按重量计至少0.01%，更优选按重量计至少0.02%，更优选按重量计至少0.05%，更优选按重量计至少0.08%的量存在于制剂中。防腐剂优选以按重量计不大于制剂总重量的1%，较优选按重量计不大于0.5%，更优选按重量计不大于0.2%，更优选按重量计不大于0.12%,更优选按重量计不大于0.10%的量存在于制剂中。在本发明的一些实施方案中，次要防腐剂化合物以按重量计占制剂总重量的至少0.01%，例如，至少0.02%，至少0.03%，至少0.04%和至少0.05%的量存在。在本发明的其它实施方案中，次要防腐剂化合物以按重量计占制剂总重量的至多0.5%，例如，至多0.4%，至多0.3%和至多0.2%的量存在。在本发明的一些实施方案中，丙二醇以按重量计占制剂总重量的至少1.0%，例如，至少2.0%，至少3.0%，至少4.0%和至少5.0%的量存在。在本发明的其它实施方案中，丙二醇以按重量计占制剂总重量的至多10.0%，例如，至多8.0%，至多6.0%和至多5.0%的量存在。抗氧化剂在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[l,5]萘啶-4-胺的制剂包括抗氧化剂。尤其是，通过加入一种或多种抗氧化剂，可以解决IRM/山梨酸类防腐剂组合物的稳定性问题。这里适用的抗氧化剂是抑制山梨酸类防腐剂自氧化的抗氧化剂。尤其是，具有氢原子供给官能度的抗氧化剂表现出比其它抗氧化剂大得多的稳定性改善作用。尽管不希望受到限制，但我们认为抗氧化剂与山梨酸类防腐剂的自氧化中间体(通常为自由基)反应，形成了与IRM不反应的产物。适宜的抗氧化剂是药学上可接受的，并且在InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook,NinthEdition,Volume4,2002禾口theUSPNF2004:TheUnitedStatesPharmacopeia,27'!1RevisionandTheNationalFormulary,22ndEdition中有描述的抗氧化剂。适宜抗氧化剂的例子包括抗坏血酸(D型和/或L型对映异构体)，抗坏血酸棕榈酸酯(D型和/或L型对映异构休)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，-、卜胱氨酸(D型和/或L型对映异构体)，掊酸丙酯，甲醛合次硫酸氢钠，硫代硫酸钠，二氧化硫和生育酚。优选抗氧化剂是含有氢原子供给官能团的抗氧化剂。这类抗氧化剂的例子包括抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，BHT，BHA，半胱氨酸，掊酸丙酯，甲醛合次硫酸氢钠和生育酚。更优选的抗氧化剂是含有能供给氢原子的芳羟基的抗氧化剂。这类抗氧化剂的例子包括BHA，BHT，掊酸丙酯和生育酚。最优选的抗氧化剂是BHA和BHT，其可以组合使用。根据本发明，抗氧化剂优选以按重量计占制剂总重量的至少0.001%，较优选按重量计至少0.005%，更优选按重量计至少0.008%，更优选按重量计至少0.01%的量存在于制剂中。抗氧化剂优选以按重量计不大于制剂总重量的0.3%，较优选按重量计不大于制剂总重量的0.2%，更优选按重量计不大于制剂总重量的0.012%，更优选按重量计不大于制剂总重量的0.1%的量存在于制剂中。根据本发明，山梨酸类防腐剂(即，山梨酸/酯/盐)与抗氧化剂的重量比优选为至少1:20，较优选为至少1:1，更优选为至少5:1。山梨酸与抗氧化剂的重量比优选不大于1000:1，较优选不大于20:1，更优选不大于10:1。螯合剂在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂包括螯合齐U。螯合剂起到稳定制剂中存在的抗氧化剂的作用。螯合剂是与金属离子络合的化合物。适宜的螯合剂是药学上可接受白勺，并且在InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook,NinthEdition,Volume4,2002中有描述的螯合剂。适宜的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)和柠檬酸，其水合物，其盐及其盐的水合物。这类螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸二钠盐，乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和柠檬酸一水合物。如果需要，可以使用螯合剂的各种组合物。根据本发明，如果包括，螯合剂优选以按重量计占制剂总重量的至少0.001%，较优选按重量计至少0.005%，更优选按重量计至少0.01%，更优选按重量计至少0.05%的量存在于制剂中。螯合剂优选以按重量计不大于制剂总重量的0.2%，更优选按重量计不大于制剂总重量的0.1%的量存在于制剂中。根据本发明，如果包括，抗氧化剂与螯合剂的重量比优选为至少1:200，较优选为至少1:10，更优选为至少1:5。抗氧化剂与螯合剂的重量比优选不大于300:1，较优选不大于10:1，更优选不大于2:1。脂肪酸在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂包括脂肪酸。本文所用术语"脂肪酸"是指具有6-28个碳原子，例如，10-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。这类脂肪酸的非限制性例子包括异硬脂酸，油酸和具有6-18个碳原子的直链或支链羧酸。脂肪酸可以在制剂中以足以溶解IRM化合物的量存在。在某些实施方案中，脂肪酸的量以贯量计为制剂总重量的至少0.05%，至少1.0%，至少3.0%，至少5.0%，至少10%，至少15%或至少25%。在某些实施方案中，脂肪酸的量以重量计为制剂总重量的至多40%，至多30%，至多15%或至多10%。制剂的脂肪酸组分可以包括一种或多种脂肪酸。疏水组分在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂包括可与脂肪酸混溶，并且包括7个或7个以上碳原子的烃基的疏水质子惰性组分。"疏水"的意思是组分基本上不溶于水，即，与水不混溶，并且不能在水中形成胶束，以及不包含聚氧乙烯和酸性盐基团。优选疏水质子惰性组分具有小于2的亲水亲脂平衡(HLB)值。组分的HLB可以如例如Attwood,D.,Florence,A.T.SurfactantSystems:TheirChemistry,Pharmacy,andBiology;NewYork:Chapman&Hall,471-473,1983中所述进行测定。"质子惰性"是指组分不能向IRM供给质子，并且不包含例如羧基，羟基，伯氨基和仲氨基，伯和仲酰氨基，或季铵基这样的基团。优选该组分具有至少为14.2的pKa值，并且几乎不溶解IRM化合物，或者与IRM化合物形成例如酸-碱对的配合物或配合物或氢键配合物。"几乎不"是指IRM化合物在亲水质子惰性组分中的溶解度与在异硬脂酸中的溶解度之比小于1:40。计划皮肤或局部应用的制剂通常含有大量油相和足以提供理想特性，如可涂布性和触感的疏水质子惰性组分。可用疏水质子惰性组分的例子包括但不限于脂肪酸酯，例如，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，二聚亚油酸二异丙酯；中链(即，8-14个碳原子)甘油三酯，例如，辛酸/癸酸甘油三酯；鲸蜡酯；8个或8个以上碳原子的烃，轻质矿物油，白凡士林；以及蜡，例如，蜂蜡。在一些实施方案中，疏水质子惰性组分选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，辛酸/癸酸甘油三酯和二聚亚油酸二异丙酯中的一种或多种。如果需要，可以使用这类疏水质子惰性组分的各种组合物。在某些实施方案中，疏水质子惰性组分的量以重量计为制剂总重量的至少1.0%，至少3.0%,至少5.0%或至少10%。在某些实施方案中，疏水质子惰性组分的量以重量计为制剂总重量的至多30%，至多15%或至多10%。疏水质子惰性组分与脂肪酸的重量比可以是0.025:1-600:1，例如，0.5:1-50:1和2:1-30:1。疏水质子惰性组分与脂肪酸的总量(占局部制剂总重量的重量百分比)以重量计可以是2%-50%，例如2%-30%，5%-30%，5%-20%和10%-20%。增稠剂在某些实施方案中，用于递送2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂还可以包括亲水增稠剂。适宜的亲水增稠剂的例子包括纤维素醚，如羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；多糖胶，如黄原胶；以及与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的均聚物和共聚物，如在美国药典中被命名为卡波姆的那些聚合物。适宜的卡波姆包括，例如，可作为CARBOPOL934P，CARBOPOL971P，CARBOPOL940，CARBOPOL974P，CARBOPOL980和PEMULENTR-1(USP/NF正文；Carbomer1342)获得的卡波姆，其均可获自Noveon,Cleveland,Ohio。在本发明的一个实施方案中，增稠剂选自CARBOPOL974P和980。在某些实施方案中，当使用时，增稠剂的量以重量计为制剂总重量的至少0.1%，至少0.2%，至少0.5%，至少0.6%，至少0.7%，至少0.9%或至少1.0%。在某些实施方案中，当使用时，增稠剂的量以重量计为制剂总重量的至多10%，至多5.0%，至多3.0%，至多2.0%或至多1.5%。乳化剂在某些实施方案中，用亍递送2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-4-胺的制剂包括乳化齐U。适宜的乳化剂包括非离子表面活性剂，例如，聚山梨酯60，山梨聚糖单硬脂酸酯，聚甘油-4油酸酯，聚氧乙烯(4)月桂基醚等。在某些实施方案中，乳化剂选自泊洛沙姆(例如，PLURONICF68，也称为泊洛沙姆188，是一种聚乙二醇-聚闪二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物，可获自BASF,Ludwigshafen,Germany)和三油酸山梨聚糖(例如，可获自Uniqema,Newcastle,DE的SPAN85)。如果包括，乳化剂通常以按重量计占制剂总重量的0.1%-10%，例如按重量计0.5%-5.0%和按重量计0.75%-3.5%的量存在。在某些实施方案中，如果使用，乳化剂以按重量计占制剂总重量的至少0.1%，至少0.5%，至少0.75%，至少1.0%，至少2.5%，至少3.5%或至少5.0%的量存在。在某些实施方案中，如果使用，乳化剂以按重量计占制剂总重量的至多10%，至少5.0%或至多3.5%的量存在。pH调节剂在某些实施方案中，用于递送2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[l,5]萘啶-4-胺的制剂包括pH调节剂。适宜的pH调节剂包括有机碱和无机碱，例如KOH和NaOH(例如，水性制剂)。本发明的局部制剂的pH通常在3.5-7.0的范围内。在一个实施方案中，本发明的局部制剂的pH可以在4.0-6.0的范围内变动，优选为5.0。示例性制剂本发明的制剂以水为基质。所用水通常是纯化水。本发明的优选水性制剂如下。在本发明的一个实施方案中，药物制剂包括以重量计0.3%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺；以重量计0.02%-0.2%的选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂；以重量计0-10.0%的丙二醇；以重量计0.05%-0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计0.001%-0.2%的丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯或其组合物；以重量计0-0.1%的乙二胺四乙酸，其水合物，其盐，其盐的水合物或其组合物；以重量计1%-30%的异硬脂酸；以重量计1%-15%的中链甘油三酯；以重量计0.2%-2.0%的卡波姆；以重量计0.1%-6.0%的泊洛沙姆；以及水；其中制剂的pH为4.0-6.0，并且重量百分比是基于制剂的总重量。在一个实施方案中，药物制剂包括以重量计0.3%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘锭-4-胺；以重量计0.15%的山梨酸；以重量计5.0%的丙二醇；以重量计0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计0.1%的丁基化羟基苯甲醚；以重量计0.05%的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物；以重量计7.0%的异硬脂酸；以重量计4.0%的辛酸/癸酸甘油三酯；以重量计1.0%的卡波姆；以重量计3.5%的泊洛沙姆；以重量计0.8%的20%(w/w)NaOH水溶液；以及以重量计77.9%的水；其中重量百分比是基于制剂的总重量。在一个实施方案中，药物制剂包括以重量计0.3%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶-4-胺；以重量计0.1%的山梨酸；以重量计5.0%的丙二醇；以重量计0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计0.01%的丁基化羟基苯甲醚；以重量计0.05%的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物；以重量计7.0%的异硬脂酸；以重量计4.0%的辛酸/癸酸甘油三酯；以重量计1.0%的卡波姆；以重量计3.5%的泊洛沙姆；以重量计0.8%的20%(w/w)NaOH水溶液；以及以重量计78.0%的水；其中重量百分比是基于制剂的总重量。实施例为进一步描述根据本发明的各种IRM制剂和方法，提供了下列实施例。然而，不希望这些实施例限制在本发明的精神和范围内的制剂和方法。试验方法IRM化合物1的含量用梯度反相高效液相色谱(HPLC)法测定以BHA和BHT为抗氧化剂的乳膏制剂中2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1^咪唑并[4,5-0|[1,5]萘啶-4-胺(IRM化合物1)的量。HPLC参数分析柱ZORBAXBonusRP，粒径3.5/mi，150X4.6mm(获自AgilentTechnologies,Wilmington,Delaware,USA);柱温35°C;检测器UV检测器，测定波长240nm;流速l.OmL/min;进样体积30/XL;流动相A:0.05%三氟乙酸水溶液；流动相B:0.05%三氟乙酸乙腈溶液；数据采集时间25min;HPLC运行时间35min。梯度程序0min:80%流动相A，20%流动相B;5min:80%流动相A，20。/。流动相B;15min:75%流动相A，25%流动相B;25min:35%流动相A，65。/。流动相B;28min:10%流动相A，90%流动相B;29min:80%流动相A;20%流动相B;35min:80%流动相A，20%流动相B。样品溶液精密称取一份乳膏制剂(对于含0.03。/。IRM的乳膏，称取2500mg;对于含0.1%IRM的乳膏，称取1500mg;对于含0.3%IRM的乳膏，称取500mg)，置于容量瓶(对于含0.03%IRM的乳膏，为50mL容量瓶；对于含0.1%或0.3%IRM的乳膏，为100mL容量瓶)中。向50mL容量瓶中加入约40mL稀释液(将按体积计200份的乙腈，790份的水和10水的磷酸混合而制得)，或者向100mL容量瓶中加入80mL稀释液。振摇或涡旋容量瓶，以移除瓶颈处的任何乳膏，然后在不时振摇下超声10min，或者至乳膏完全分散。使溶液冷却至环境温度，然后用稀释液定容。将部分溶液用装有0.2gmPTFE滤膜的注射器过滤，得到样品溶液。山梨酸和BHA的含量用梯度反相高效液相色谱(HPLC)法测定含IRM化合物1的乳膏制剂中山梨酸和BHA的量。HPLC参数分析柱ZORBAXBonusRP，粒径3.5/rni，150X4.6mm;柱温35°C;检测器UV检测器，测定波长285nm;流速1.0mL/min;进样体积25/xL;流动相A:0.05%三氟乙酸水溶液；流动相B:0.05%三氟乙酸乙腈溶液；数据采集时间12min;HPLC运行时间18min。梯度程序0min:60%流动相A，40%流动相B;10min:5%流动相A，95%流动相B;12min:5%流动相A，95%流动相B;13min:60y。流动相A，40。/。流动相B;18min:60%流动相A，40%流动相B。样品溶液精密称取一份(约1000mg)乳膏制剂，置于100mL容量瓶中。加入约80mL稀释液(将按体积计600份的乙腈，400份的水和l份三氟乙酸混合而制得)，容量瓶在不时振摇下超声10min,或者至乳膏分散完全。使溶液冷却至环境温度，然后用稀释液定容。将部分溶液用装有0.45/zmPTFE滤膜的注射器过滤，得到样品溶液。乳膏制剂的制备下列实施例中的乳膏制剂用以下通用方法制备。油相的制备将IRM化合物和BHA或BHT溶解在异硬脂酸和中链甘油三酯中，如果必要，可以加热。通常地，然后将CARBOPOL980分散在油相中。水相的制备将依地酸二钠二水合物，对羟基苯甲酸甲酯，山梨酸，丙二醇和泊洛沙姆188加入水中，混合至溶解，如果必要，可以加热。如果CARBOPOL未分散在油相中，则将其分散在水相中。相的混合在环境条件下将油相加入到水相中。然后乳剂均质化。在相混合前或混合后加入氢氧化钠。将乳膏混合至光滑且均匀。测量乳膏的pH，如果必要，用额外的氢氧化钠溶液进行pH调节，以符合为5的过程中目标pH值。实施例1-3表1概述了按照本发明制备的局部制剂的重量百分比。制剂包装在具有环氧酚漆内衬的铝管中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*辛酸/癸酸甘油三酯可以以商品名CRODAMOLGTCC-PN(Croda:Inc)禾卩MIGLYOL812N(Sasol)获得。实施例1:4周的治疗期我们进行了随机双盲研究，以对上述制备的局部施用于头部光化性角化病病灶的单和多周剂量制剂进行评价。将年龄在33-88岁(平均年龄66.3岁)之间，头部具有光化性角化病病灶，并且其它方面健康的白人(n=280)和一名美洲印第安人(n=l)受试者(17%的女性，83%的男性)纳入本研究中。光化性角化病病灶的基线计数为4-9(中位数为6)个的受试者具有纳入本研究的资格。光化性角化病病灶区域位于头皮(26%)和面部(74%)。本研究包括4周的治疗阶段，然后是8周的治疗后阶段。将受试者随机分为采用三种治疗方案每周1次(lx/Wk)，每周2次(2x/Wk)和每周3次(3x/Wk)之一的表1中所述含0.03%，0.1%或0.3%2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-4-胺的制剂。受试者被要求按照其指定的给药方案在临睡前向头部含有光化性角化病病灶的25cm2的区域上施用250mg制剂。受试者被要求在施用乳膏之前将治疗区域洗净，然后在治疗区域擦上乳膏。受试者被要求在无堵塞的条件下使制剂在被施用的位置上保留至少8小时。受试者在治疗初始，治疗开始后l，2和4周以及治疗结束后4和8周完成间歇式访问。在整个12周的研究中监视受试者的红斑及治疗部位的其它状况。研究者将所评价的红斑确定为治疗部位皮肤的重度，中度，轻度或无红色，并分别给予重度，中度，轻度或无的强度评分。在治疗后第8周的访问时，对治疗区域的光化性角化病病灶进行临床评价。将治疗后第8周的访问时光化性角化病病灶的完全清除和光化性角化病病灶的部分清除视为有效。完全清除率的定义是，治疗后第8周的访问时，治疗区域内光化性角化病病灶计数为0的受试者的比例。部分清除率的定义是，治疗后第8周的访问时，治疗区域内病灶数量相对基线计数下降至少75%的受试者的比例。图1和2分别概述了治疗后第8周的访问时的完全清除率和部分清除率。图3，4和5概述了对4周治疗期的治疗窗评定，分别表示含0.03%，0.1%和0.3%化合物的制剂的完全清除和严重红斑率。实施例2:8周的治疗期我们进行了随机双盲研究，以对上述制备的局部施用于头部光化性角化病病灶的单和多周剂量制剂进行评价。将年龄在38-89岁(平均年龄66.5岁)之间，头部具有光化性角化病病灶，并且其它方面健康的白人(n=280)受试者(15%的女性，85%的男性)纳入本研究中。光化性角化病病灶的基线计数为4-9(中位数为6)个的受试者具有纳入本研究的资格。光化性角化病病灶区域位于头皮(36%)和面部(64%)。本研究包括8周的治疗阶段，然后是8周的治疗后阶段。将受试者随机分为采用三种治疗方案每周1次(lx/Wk)，每周2次(2x/Wk)和每周3次(3x/Wk)之一的表1中所述含0.03%，0.1%或0.3%2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的制剂。受试者被要求按照其指定的给药方案在临睡前向头部含有光化性角化病病灶的25cn^的区域上施用250mg制剂。受试者被要求在施用乳膏之前将治疗区域洗净，然后在治疗区域擦上乳膏。受试者被要求在无堵塞的条件下使制剂在被施用的位置上保留至少8小时。受试者在治疗初始，治疗开始后1，2，4和8周以及治疗结束后4和8周完成间歇式访问。在整个16周的研究中监视受试者的红斑及治疗部位的其它状况。研究者将所评价的红斑确定为治疗部位皮肤的重度，中度，轻度或无红色，并分别给予重度，中度，轻度或无的强度评分。在治疗后第8周的访问时，对治疗区域的光化性角化病病灶进行临床评价。将治疗后第8周的访问时光化性角化病病灶的完全清除和光化性角化病病灶的部分清除视为有效。完全清除率的定义是，治疗后第8周的访问时，治疗区域内光化性角化病病灶计数为0的受试者的比例。部分清除率的定义是，治疗后第8周的访问时，治疗区域内病灶数量相对基线计数下降至少75%的受试者的比例。图6和7分别概述了治疗后第8周的访问时的完全清除率和部分清除率。图8，9和10概述了对8周治疗期的治疗窗评定，分别表示含0.03%，0.1%和0.3%化合物的制剂的完全清除和严重红斑率。图11概述了4和8周治疗期的光化性角化病病灶的完全清除率。本文引用的专利，专利文献和出版物的全部公开内容，除非与本公开内容存在任何明显冲突或矛盾，均以其全文，以似乎各自逐一引入的方式引入本文作为参考。在不超出本发明的范围和精神的条件下对本发明进行的各种修改和变更对于本领域技术人员来说将是显而易见的。应该了解的是，本发明不希望受到本文所述说明性实施方案和实施例的不当限制，并且这些实施例和实施方案仅以例子的方式呈现，本发明的范围意欲仅受到本文所述权利要求书的限制。权利要求1.治疗光化性角化病的方法，该方法包括每周2次，持续约8周，向光化性角化病病灶局部施用包括基于制剂总重量计，0.3wt-％量的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的制剂。2.权利要求1的方法，其中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-4-胺以盐的形式加入制剂中。3.权利要求1的方法，其中2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺以游离碱的形式加入制剂中。4.权利要求l-3任一项的方法，其中的制剂进一步包括防腐系统，抗氧化剂，螯合剂，脂肪酸，疏水组分，增稠剂，乳化剂，pH调节剂或其组合物。5.权利要求4的方法，其中的制剂包括防腐系统。6.权利要求5的方法，其中的防腐系统包括山梨酸，山梨酸异丙酯，山梨酸钙，山梨酸钾，山梨酸钠，山梨酸三乙醇胺或其组合物。7.权利要求5或6的方法，其中的防腐系统包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，苯氧乙醇或其组合物。8.权利要求5-7任一项的方法，其中的防腐系统进一步包括防腐剂增溶剂。9.权利要求8的方法，其中的防腐剂增溶剂选自二乙二醇单乙醚，丙二醇，聚乙二醇(4)单月桂酸酯及其组合物。10.权利要求l-3任一项的方法，其中的制剂包括防腐系统，包括选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂；以及抗氧化剂。11.权利要求10的方法，其中的制剂进一歩包括脂肪酸；可与脂肪酸混溶，并且包括含有7个或7个以上碳原子的烃基的疏水质子惰性组分；以及选自纤维素醚和卡波姆的亲水增稠剂。12.权利要求10或11的方法，其中的抗氧化剂选自抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，半胱氨酸，掊酸丙酯，甲醛合次硫酸氢钠，硫代硫酸钠，二氧化硫，生育酚及其组合物。13.权利要求12的方法，其中的抗氧化剂包括氢原子供给官能度。14.权利要求13的方法，其中的抗氧化剂选自含有能供给氢原子的芳羟基的化合物。15.权利要求14的方法，其中的抗氧化剂选自丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，掊酸丙酯，生育酚及其组合物。16.权利要求l-15任一项的方法，其中的制剂进一步包括螯合剂。17.权利要求16的方法，其中的螯合剂选自乙二胺四乙酸，柠檬酸，其水合物，其盐，其盐的水合物及其组合物。18.权利要求l-17任一项的方法，其中的制剂还包括具有6-28个碳原子的脂肪酸以及可与该脂肪酸混溶，并且包括含有7个或7个以上碳原子的烃基的疏水质子惰性组分。19.权利要求l的方法，其中的制剂还包括防腐系统，包括以重量计0.02%-0.2%的选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂；以重量计0-10.0%的防腐剂增溶剂；以及以重量计0.05%-0.2%的次要防腐剂化合物；以重量计0.001%-0.2%的包括氢原子供给官能度的抗氧化剂；以重量计0-0.1%的螯合剂；以重量计1%-30%的脂肪酸；以重量计1%-15%的中链甘油三酯；以重量计0.2%-2.0%的增稠剂；以重量计0.1%-6.0%的乳化剂；以及水；其中制剂的pH为4.0-6.0，并且重量百分比是基于制剂的总重量。20.权利要求l的方法，其中的制剂还包括以重量计0.02%-0.2%的选自山梨酸，其酯，其盐及其组合物的山梨酸类防腐剂；以重量计0-10.0%的丙二醇；以重量计0.05%-0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计0.001%-0.2%的丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯或其组合物；以重量计0-0.1%的乙二胺四乙酸，其水合物，其盐，其盐的水合物或其组合物；以重量计1%-30%的异硬脂酸；以重量计1%-15%的中链甘油三酯；以重量计0.2%-2.0%的卡波姆；以重量计0.1%-6.0%的泊洛沙姆；以及水；其中制剂的pH为4.0-6.0，并且重量百分比是基于制剂的总重量。21.治疗光化性角化病的方法，该方法包括每周2次，持续8周，向光化性角化病病灶局部施用包括以下组分的制剂以重量计0.3%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺；以重量计0.15%的山梨酸；以重量计5.0%的丙二醇；以重量计0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计O.l%的丁基化羟基苯甲醚；以重量计0.05%的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物；以重量计7.0%的异硬脂酸；以重量计4.0%的辛酸/癸酸甘油三酯；以重量计1.0%的卡波姆；以重量计3.5%的泊洛沙姆；以重量计0.8%的20%(w/w)NaOH水溶液；以及以重量计77.9%的水；其中重量百分比是基于制剂的总重量。22.治疗光化性角化病的方法，该方法包括每周2次，持续8周，向光化性角化病病灶局部施用包括以下组分的制剂以重量计0.3%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺；以重量计0.1%的山梨酸；以重量计5.0%的丙二醇；以重量计0.2%的对羟基苯甲酸甲酯；以重量计0.01%的丁基化羟基苯甲醚；以重量计0.05%的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物；以重量计7.0%的异硬脂酸；以重量计4.0%的辛酸/癸酸甘油三酯；以重量计1.0%的卡波姆；以重量计3.5%的泊洛沙姆；以重量计0.8%的20%(w/w)NaOH水溶液；以及以重量计78.0%的水；其中的重量百分比是基于制剂的总重量。23.2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺在制备用于治疗光化性角化病的制剂中的应用，所述治疗通过每周2次，持续约8周，将制剂局部施用于光化性角化病病灶来进行。24.权利要求23的应用，其中2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的量占制剂总重量的0.3wt-%。全文摘要治疗光化性角化病的方法，包括每周2次，持续8周，向光化性角化病病灶局部施用包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的制剂。文档编号A61K31/4738GK101175493SQ200680016540公开日2008年5月7日申请日期2006年3月14日优先权日2005年3月14日发明者特伦斯·L·福克斯,詹姆士·H·李申请人:3M创新有限公司