一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药化工技术领域，具体设及一种甲横酸达比加群醋的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 德国BoehringerIngelheim公司开发的凝血酶抑制剂达比加群醋胶囊（商品名为 Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得抑A批准，用于预防 人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。达比加群醋是继华法林之后50年来 首个上市的全新口服直接抗凝血药物。达比加群醋甲横酸盐的上市，是抗血凝治疗领域和 潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。达比加群醋甲横酸盐的中文 化学名称:N-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)幾基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-(化晚-2-基)氨基]-0-丙氨酸乙醋甲横酸盐，其化学结构式如下：
[0003] P.
[0004] 目前关于甲横酸达比加群醋的制备已报道的几种合成方法，如下：
[0005] 1、专利W00214333报道的达比加群醋的合成路线是W3-(化晚-2-基氨基）丙酸乙 醋(4)和4-甲胺基-3-硝基苯甲酯氯(9)制得3-[ (4-甲胺基-3-硝基苯甲酯基）（II比晚-2-基） 氨基]丙酸乙醋（10)，再经加压催化氨化、闭环、成脉、与氯甲酸正己醋反应得目标化合物； 该法使用邸Cl与册化进行关环，但是其价格昂贵，不适于工业化生产。具体反应路线为：
[00061
[0007] 2、德国勃林格殷格翰公司在专利CN102612517公开了制备达比加群醋的改良方 法;在合成达比加群醋的一个关键中间体K，其采用的合成方法制备操作繁琐，收率普遍不 高，且反应极易受水分影响，导致产品质量和收率问题。具体反应路线为：
[000引
4、德国勃林格殷格翰公司分别于1998年(W09837075A1)和2002年(J.Med.Chem.， 2002,45,1757~1766)报道了达比加群醋的一条合成路线。此合成路线总收率较低，总收率 为36.6%，终产物及中间体分离困难，而且在合成苯脉中间体时需要使用大量的氯化氨气 体，对设备腐蚀严重，造成环境污染。其合成路线如下所示：
[mini
[0011] 5、专利W02011061080A公布的路线中的关键中间体2在制备过程中需要使用环合 试剂，环合试剂为氯乙酸、氯乙酷氯、氯乙酸酢或=乙氧基氯乙烧。当使用氯乙酸时收率极 低;使用氯乙酷氯环合时易产生二酷化杂质，收率低下，只有70%;氯乙酸酢价格昂贵，在较 大程度上增加了生产成本；而=乙氧基氯乙烧未商业化，需要自制，导致整个合成过程复 杂，也相应增加了制备成本。具体反应路线为：
[0012]
[0013] 因此，对于目前达比加群醋的制备方法，有待于做进一步的改进。
[0014] 达比加群醋中间体化合物I的Pinner成脉反应，文献报道主要有W下几种合成方 法：
[0015] (1)文献"邢松松等.达比加群醋的合成.中国医药工业杂志，2010,41(5) :321-325报道的达比加群醋中间体脉化的合成条件是通入干燥氯化氨气体和氨气，后处理麻 烦，收率在70 %左右，且需要经过柱层析纯化，不适合工业化生产；
[0016] (2)文献"朱津津等.中国药物化学，2012,22(3) :204-208"采用的合成条件是与盐 酸径胺反应后经甲酸胺、Pd/C还原得到脉化产物，此条件需要在氮气保护下用贵金属钮催 化，成本较高，且同样需要柱层析纯化，收率为67% ;
[0017] (3)文献"程青芳等.甲横酸达比加群醋的合成.中国新药杂志，2012,21(1) :88- 91"采用的合成条件是与碳酸锭及盐酸反应制备脉，反应时间较长，并且反应不彻底，操作 复杂。
[001引（4)文献"蔡志强等.达比加群醋的合成工艺改进.精细化工.2015,32(3):308-311" W化学物I为起始原料，采用氯化锋Lewis酸催化进行Pinner反应，将氯基醇解，得到中 间体（n )，中间体n经过氨水乙醇溶液胺解得到脉化产物虹，中间体虹与氯甲酸正己醋酷 化制得达比加群醋IV，尽管使用了氯化氨乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氨气 体的操作，且溶液浓度难W准确定量。此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。其合成 路线如下：
[00191
[0020」 W上合成方法均存在一定缺陷，因此，足比加群鹏的此步中间体的合成工艺亟需 改进。
【发明内容】
[0021] 为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的甲横酸达比加群醋 制备方法，其各步反应条件溫和，合成方法操作简单，选择性高；收率和纯度高；=废排放 少，对环境友好;不需柱层析纯化，适合工业化生产。
[0022] 本发明的技术方案如下：
[0023] -种甲横酸达比加群醋的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
[0024] 1) W化合物I为原料，与甘氨酸在有机溶剂和缩合剂作用下合环，再与草酸成盐得 到化合物n;
[0025] 2) W对面苯甲腊(化合物m)为原料，在催化剂和氨化剂作用下合成对面苯甲脉 (化合物IV);
[0026] 3)对面苯甲脉(化合物IV)与氯乙酸正己醋在有机溶剂和缚酸剂作用下进行缩合 反应得到化合物V ;
[0027] 4)化合物V与化合物n在舰化物和碱性条件下缩合反应得到达比加群醋，再与甲 横酸成盐得到甲横酸达比加群醋;其合成路线如下： ^pnool C
[0029] 作为优选的，步骤I)中，所述有机溶剂为四氨巧喃;所述催化剂为CDI。
[0030] 作为优选的，步骤2)中，所述催化剂为N-乙酷半脫氨酸或甲醇钢，所述氨化剂为氨 基甲酸锭或乙酸锭;所述对面苯甲腊(化合物虹）、催化剂和氨化剂的摩尔比1:1-1.2:0.5-1.2,反应时间为3-2地，反应溫度为35°C-60°C，反应溶剂为甲醇或乙醇，所述对面苯甲腊为 对漠苯甲腊或对氯苯甲腊。
[0031] 作为优选的，步骤3)中，所述缚酸剂为碳酸钟、氨氧化钟或=乙胺，所述有机溶剂 为氯仿，四氨巧喃/水或丙酬/水的混合溶剂;所述对面苯甲脉(IV)、氯乙酸正己醋和缚酸剂 的摩尔比 1:1-1.2:1.0-1.5。
[0032] 作为优选的，步骤4)中，所述碱为有机碱或无机碱，其中无机碱为碳酸钟、碳酸钢、 碳酸氨钢、氨氧化钟或氨氧化钢，所述有机碱为=乙胺、化晚或二异丙基乙胺;化合物V、化 合物n与碱的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5;所述的舰化物选自舰化钢，舰化钟，优选舰化钢;反 应溶剂选自四氨巧喃，二氯甲烧，1,4-二氧六环，丙酬，乙酸乙醋，或它们的混合物；反应溫 度为0-70°C，反应时间为1-6小时。
[0033] 本发明还提供了上述化合物I的制备方法:化合物VI与化合物VD在缩合剂和活化 剂的作用下反应，在盐酸中成盐得到化合物W;化合物W在催化剂和氨化剂作用下经硝基 还原得到化合物I;其合成路线如下：
[0034]
c.
[0035] 作为优选的，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺化DC)、二氯化 憐酸苯醋(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC);所述活化剂为1-径基苯并S挫化0BT)或N，N-二异丙基乙胺;所用的反应溶剂为二氯甲烧或N，N-二甲基甲酯胺；所述化合物VI、化合物 W、缩合剂和活化剂的摩尔比为1:0.8~1:1~1.2:1~1.5。
[0036] 作为优选的，所述硝基还原反应的催化剂为儀侣合金，48-50 % Nibasi S，50皿，阿 拉下试剂;所述氨化剂为氯化锭;反应溶剂为水，反应溫度为70-100°C ;化合物M、催化剂和 氨化剂的摩尔比为1:1~3:1~5。
[0037] 相对于现有技术，本发明具有W下的有益效果：
[0038] 1)化合物VD的合成原文献的方法是由酷氯制备，无水条件严格，有副产物生成，后 处理麻烦且酷氯刺激性强、污染大，而本专利采用强效缩合剂直接将化合物VI与化合物VD 经一步反应合成酷胺化合物珊，反应条件溫和，操作简便，无需无水操作，减少了副产物的 生成；不仅缩短了反应步骤，而且反应的收率明显提高（90% W上），工艺成本明显降低;避 免了具有腐蚀性的二氯亚讽等氯化剂的使用，适合工业化生产。
[0039] 2)化合物I的合成，文献报道多采用化合物VI经过Pd/C高压催化加氨制得重要中 间体化合物I，该方法使用昂贵的Pd/C催化氨化还原，使用易燃的氨气作还原剂，反应需在 高压下进行；另外，还原得到的化合物I也为油状混合物，含有25 %左右的杂质。专利 EP2522662A使用甲酸锭和5%的Pd/C对中间体2的盐酸盐进行还原，则可W提高收率至 64%，并且杂质降低到10%。专利W02009111997A报道了使用保险粉对化合物M进行还原得 到化合物I，该方法可W得到纯度为95%的产品，收率则进一步提高至81%。本发明化合物I 的合成采用儀侣合金一氯化锭还原体系进行芳香硝基还原，对芳环上连接的酷胺键、面素 原子、醒基等均无影响，且收率可达到90% W上，纯度为99% W上。该方法具有操作简便，溫 度适中，反应时间短等特点。
[0040] 3)本发明采用改进的Pinner法合成对面苯甲脉，W对面苯甲腊为原料，采用N-乙 酷半脫氨酸或甲醇钢为催化剂，先合成中间体，然后再与氨基甲酸锭或乙酸锭进行氨解反 应得到对面苯甲脉。此脉基化反应不需要通入干燥的氯化氨气体和氨气，工艺稳定，反应条 件溫和，操作方法简单易行，对环境友好;并且取得较高的产率，产率可W达到90% W上。
[0041] 本发明改进的Pinner法，首先将N-乙酷半脫氨酸加成到对面苯甲腊上，形成亚氨 基硫酸中间体，然后催化剂从亚氨基硫酸中间体