达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐的新晶 型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。 技术背景
[0002] 达比加群酯是一种新型的凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝 血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发生产，2010年首先获得美国食品药品监督局 (FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应症已在全球六十多 个国家获得批准。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达 比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋 白，从而阻断了血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗 凝作用。
[0003] 达比加群酯甲磺酸盐化学名为：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基_]-丙酸乙 酯-甲磺酸盐。
[0004] 其结构式如下所示：
[0005]
[0006] 专利文献US7932273B2公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型I，晶型II和半水合物； W02012027543A1公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型A、B、C、D、G、H和III ;W02012044595A1 公开了达比加群酯二甲磺酸盐的晶型Ms2-A ;W02011110876A1公开了达比加群酯甲磺酸盐 (1:1)晶型 IV。
[0007] 对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学 稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的 晶型是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管现有技术已经披露了 达比加群酯的一些晶型，但仍有必要开发性能与已知晶型不同的，且具有优良制剂运用前 景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的达比加群酯甲磺酸 盐晶型M。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工（过滤、干燥、压片）适应 性方面具有优异的性质。
[0009] 本发明所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射（XRD)图在以下衍射 角 2Θ 处有特征峰：5·7±0·2°、6·2±0·2°、11·2±0·2°、12·4±0·2°、16·3±0·2°、 18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、23·6±0·2 °、25·0±0·2 °、 27·3±0·2°。
[0010] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图在以下2 θ处有 特征峰：5.7±0.2。、6.2±0.2。、8.1±0.2。、11.2±0.2。、12.4±0.2。、13.0±0.2。、 16·3±0·2 °、17·1±0·2 °、18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、 23·6±0·2°、25·0±0·2°、27·3±0·2°、29·0±0·2°。
[0011] 更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射谱图具有如 下表1所示的2 Θ、d和相对强度数据：
[0012] 表 1
[0013]
[0014]
[0015] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图1所示的X-射线粉末 衍射谱图。
[0016] 此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，可以用KBr压片测得的红外吸 收图谱表征，其在约 3433. 73〇11'3319· 45〇11'2957· 35〇11'2931· 08〇11'2862· (Mcnf1、 1743. 33CHT1、1732. 42CHT1、1650. lOcnf1、1614. llcnf1、1586. 80CHT1、1572. 3lcnf1、 1472. 02CHT1、1435. 21CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、1231. 52CHT1、1045. 54〇11'951· 65CHT1、 774. 31〇11'749· 63〇11'554· 38〇11'527· 97CHT1 处有吸收峰。
[0017] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3433. 73cm' 3319. 45cm \3067. 58cm \2957. 35cm \2931. 08cm \2862. 04cm \l743. 33cm \ 1732. 42CHT1、1650.1 OcnT1、1614. I IcnT1、1586. 80CHT1、1572. 3 IcnT1、1547. 89CHT1、 1514. 12CHT1、1472. 02CHT1、1435. 2lcnT1、1414. 83CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、 1285. 88cm_\l231. 52cm_\ll80. 00cm_\ll64. 18cm_\ll28. 71cm_\l045. 54cm_\ 1018. 39cm \100 6. 87cm \990. 23cm \951. 65cm \884. 04cm \863. 24cm \836. 54cm \ 774. 31cm \749. 63cm \715. 61cm \663. 14cm \624. 45cm \554. 38cm \527. 97cm \ 506. 96〇11'448· 39〇11'414· 70CHT1 处有特征峰。
[0018] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图2所示的红外谱图。 [0019] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的差示扫描量热（DSC)图谱在 145-150°C的范围内有最大吸收峰。
[0020] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图3所示的DSC图谱。
[0021] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图4所示的TGA图谱。根 据TGA图谱和水份测量仪（仪器型号：METTLER TOLEDO DL31Karl Fischer Titrator)测 出的结果，估算该晶型M含有I. 5个结合水。
[0022] 本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，所述 方法包括：
[0023] 方法一：
[0024] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其 中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40 ;并且控制所得 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1 ;
[0025] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0026] (3)过滤，搅拌降温至0_25°C ;
[0027] (4)0_25°C析晶 2_18h ;
[0028] (5)过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型Μ。
[0029] 其中，
[0030] 该方法中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比的单位 可以为g/ml、Kg/L等，可以视具体的操作规模而定；所得体系中的总含水量来源可包括原 料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量水份、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂中含有的水份以及环 境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的含水量不能满足上述摩尔比的要求，需通过 加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所述允许范围内；体系中的含水量可 以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪等进行检测，或者，也可通过已知原料、 溶剂中的理论含水量来估算。
[0031] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在3_20°C /h，更优选为KTC /h。
[0032] 或者方法二：
[0033] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；控制 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为约1. 5-10:1 ;
[0034] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0035] (3)过滤，滤液搅拌降温至0_5°C ;
[0036] ⑷加晶种；
[0037] (5)0_5°C下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
[0038] 其中，
[0039] 步骤（1)所得体系中总含水量可以包括原料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量 水份、溶剂中含有的水份以及环境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的总含水量不 能满足上述摩尔比的要求，需通过加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所 述允许范围内；同样，体系中的含水量可以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪 等进行检测，或者，也可通过已知原料、溶剂中的理论含水量来估算。
[0040] 步骤⑴中所使用的溶剂醇为C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为 C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
[0041] 优选溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、或乙醇/乙酸乙酯混合溶剂；
[0042] 当使用乙醇作为溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为 1:10-100,更优选 1:10-20 ;
[0043] 当使用乙醇/丙酮混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/丙酮混合 溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和丙酮的体积比（v/v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0044] 当使用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙 酯混合溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和乙酸乙酯的体积比（v/ v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0045] 该方法中，所述达比加群酯甲磺酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定；
[0046] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在20_80°C /h，更优选为40_60°C /h ;
[0047] 步骤⑷所述晶种可以为晶型M晶种，其可以是例如根据方法一制备得到的晶型 M，也可以为依据本方法二获得的晶型M ;
[0048] 析晶时间优选为1-18小时，更优选为1-10小时。
[0049] 本发