达比加群酯中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种达比加群酯中间体 3-[[[2-[[(4-氰基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基 氨基]丙酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯的化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯，是德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非 肽类的凝血酶抑制剂，2008年4月在欧洲获得上市许可。
[0003] 达比加群酯的合成方法最早见于世界专利文献W09837075A1，该文献公开的合成 路线是以3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶基）-N- (2-乙氧羰基乙基）-酰胺 (以下简称化合物II)和N- (4-氰基苯基）-甘氨酸（以下简称化合物III)为原料，经缩合反 应和环合反应制得3-[[ [2-[[ (4-氰基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（以下简称化合物I)，化合物I再经氨解反应和酯化反 应制得达比加群酯。
[0004] 对于化合物I，该文献公开的方法具体如下：将0. 035mol化合物III以及0. 035mol 的缩合剂⑶I在300mL的四氢呋喃中加热回流30min，然后加入0. 032mol的化合物II，将该 混合物加热回流5h，然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150mL冰醋酸内，加热回流lh， 然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300mL二氯甲烷内，将溶液用约150mL水洗两 次，然后于硫酸钠上干燥，蒸发去除溶剂后将所得粗制产物进行硅胶柱层析，收率只有24%。 该方法的不足在于：（1)缩合反应采用的溶剂四氢呋喃价格较高且用量较大，从而导致生 产成本较高；（2)环合反应需要在乙酸中回流，不仅反应温度较高，而且乙酸用量也较大， 尤其是反应结束后还需要浓缩乙酸，从而导致能耗较大；（3)后处理纯化效果不佳，收率极 低，尤其是硅胶柱层析不适合工业化生产。
[0005] 对于上述环合反应，中国专利文献CN102911160A和CN104744438A均公开了采用 较少的乙酸在较低的温度下进行，且可以有效缩短环合反应时间。但是，这两篇文献中的缩 合反应仍然存在四氢呋喃用量较大的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种在具备较高的反应收率以及产物纯度 的同时、生产成本较低的达比加群酯中间体的制备方法。
[0007] 实现本发明上述目的的技术方案如下：一种达比加群酯中间体的制备方法，具有 以下步骤：①将N- (4-氰基苯基)_甘氨酸(化合物III)和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热 至回流，保温反应；②然后加入3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶基)-N_ (2-乙 氧羰基乙基)-酰胺(化合物II)，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物IV的反应体系；③ 向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30~100°C的温度下进行 环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽 滤，滤饼经烘干后得到化合物I。
[0008] 上述步骤①中所述的缩合剂为EDCI、EDC、DIC、DCC、CDI、HATU、HBTU、PyBOP或者 TBTU，优选CDI或者EDCI。
[0009] 上述步骤①中所述的混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚 组成；优选由二氯甲烷与乙醚组成。
[0010] 上述步骤①中所述的混合溶剂的体积比为1 : 5~5 : 1，优选1 : 2~2 : 1， 更优选1 : 1。
[0011] 上述步骤①中所述的保温反应时间为1~5h，优选3~4h。
[0012] 上述步骤③中所述的乙酸与步骤②中所述的化合物II的重量比为1 : 1~ 10 : 1〇
[0013] 上述步骤③中所述的环合反应温度优选为50~60°C。
[0014] 上述步骤④中所述的重结晶用溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基 醚或者甲苯，优选乙醇。
[0015] 本发明具有的积极效果：（1)本发明的缩合反应采用二氯甲烷与石油醚或者乙醚 作为混合溶剂，且用量较少，相比于现有技术能够大大降低了缩合反应生产成本，而且能够 保持较高的反应收率（85%以上）和产物纯度（98%以上)。（2)本发明通过延长化合物III与 缩合剂的加热回流保温时间能够进一步提高反应收率和产物纯度。（3)本发明的环合反应 采用的乙酸用量较少，且反应温度较低，从而不仅降低了环合反应生产成本，而且降低了能 耗。（4)本发明的方法后处理简单，只需将环合反应后的体系直接倾入水中即可得到化合物 I的粗品。
【具体实施方式】
[0016] (实施例1) 本实施例的达比加群酯中间体的制备方法具有以下步骤： ①氮气保护下，将28. 3g的N- (4-氰基苯基）-甘氨酸（0. 16mol)和25. 9g的缩合剂⑶I(0. 16mol)溶于由100mL的二氯甲烷以及100mL的乙醚组成的混合溶剂中，搅拌加热至 40±2°C回流，保温反应1~2h。
[0017] ②向上述反应体系中加入50. 0g的3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶 基)-N- (2-乙氧羰基乙基)-酰胺（0. 14mol)，在40±2°C的温度下继续回流进行缩合反应， 至3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶基）-N- (2-乙氧羰基乙基）-酰胺反应完 全，停止反应。
[0018] 生成的化合物IV无需进行分离直接用于下一步。
[0019] ③向上述反应体系中加入160mL的乙酸，先减压浓缩蒸除二氯甲烷和乙醚，然后 加热至50~60°C进行环合反应，直至化合物IV反应完全，停止反应。
[0020] ④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温至20~30°C，析晶，抽滤，滤饼经乙醇 重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到60. 6g的化合物I，收率为86. 0%，纯度为99. 2% (HPLC)〇
[0021](实施例2~实施例5) 各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0022]表 1
[0023] (对比例1~对比例5) 各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①中所使用的有机溶剂，具体见表 2〇
[0024] 表 2
【主权项】
1. 一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于具有以下步骤： ① 将N-(4-氰基苯基)-甘氨酸和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应； 所述的混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成； ② 然后加入3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰 胺，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物IV的反应体系； ③ 向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30~KKTC的温度 下进行环合反应； ④ 反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤 饼经烘干后得到化合物I。2. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述 的混合溶剂由二氯甲烷与乙醚组成。3. 根据权利要求1或2所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中 所述的混合溶剂的体积比为1 : 5~5 : 1。4. 根据权利要求3所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述 的混合溶剂的体积比为1 : 2~2 : 1。5. 根据权利要求4所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述 的混合溶剂的体积比为1 : 1。6. 根据权利要求1或2所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中 所述的保温反应时间为1~5h。7. 根据权利要求6所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述 的保温反应时间为3~4h。8. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述 的缩合剂为EDCI、EDC、DIC、DCC、CDI、HATU、HBTU、PyBOP或者TBTU。9. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤③中所述 的乙酸与步骤②中所述的3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N- (2-吡啶基)-N- (2-乙氧羰 基乙基）-酰胺的重量比为1 : 1~10 : 1。10. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤④中所述 的重结晶用溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者甲苯。
【专利摘要】本发明公开了一种达比加群酯中间体的制备方法，具有以下步骤：①将化合物Ⅲ和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成；②然后加入化合物Ⅱ，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物Ⅳ的反应体系；③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到化合物Ⅰ。本发明的缩合反应采用二氯甲烷与石油醚或者乙醚作为混合溶剂，且用量较少，相比于现有技术能够大大降低了缩合反应生产成本，而且能够保持较高的反应收率和产物纯度。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105330645
【申请号】CN201510851112
【发明人】胡国宜, 胡锦平, 吴建华, 薛建伟, 汪士金, 钱王科, 王江波, 鲁伟, 丁志伟, 黄磊
【申请人】常州市阳光药业有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月30日