一种化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域，特别是涉及有机药物合成领域。本发明以对氨基苯甲氰为起始原料，通过一系列反应制备得到达比加群酯化合物。开创性地发现了一种全新的达比加群酯合成路线，不仅提供了一种新的工业化合成选择方式，同时由于反应原料易于得到，反应条件温和，对环境污染小，有益于工业化大规模生产。
【专利说明】一种化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，特别是涉及有机药物合成领域。
[0002]
【背景技术】
[0003]达比加群酯，英文名:Dabigatranetexilate,化学名:3_[ [ [2_[ [[4_[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式:
【权利要求】
1.一种化合物的合成方法，所述化合物是指具有式I所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的一种化合物的合成方法，其特征是所述化合物III是由化合物IV去保护而成，合成路线如下:
3.根据权利要求2所述的一种化合物的合成方法，其特征是所述化合物IV是由化合物V制备而成，其合成路线如下:
4.根据权利要求3所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物V是由化合物VI按照如下路线制备而成，
5.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物VI是由化合物VII和氯乙酸苄酯制备而成，其合成路线如下:
6.根据权利要求5所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物VII与氯乙酸苄酯在20°C—80°C的温度条件下，加入碱，反应制备得到式VI所示化合物；其中化合物VII与氯乙酸苄酯的物质的量比例为1:1~3。
7.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物VI与盐酸乙醇在10°C~40°C的温度条件下反应，加入氨气饱和的乙醇溶液，反应制备得到式V所示化合物；化合物VI与盐酸乙醇、氨气乙醇的物质的量比例为1:5~30:20~50。
8.根据权利要求3所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物V溶解于反应溶剂后，加入碱，与氯甲酸正己酯在0°C — 20°C的温度条件下，反应制备得到式IV所示化合物；所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、丙酮、三乙胺、水中的一种或相溶的几种；化合物V与氯甲酸正己酯的物质的量比例为1:1~5。
9.根据权利要求2所述的化合物的合成方法，其特征是，所述化合物IV溶解于反应溶剂中，加入钯炭，与氢气在20°C—60°C的温度条件下，反应制备得到式III所示化合物；所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一种或相溶的几种；所述钮炭的添加量为反应总溶液体积5~10%。
10.根据权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征是反应步骤如下: (I)首先将⑶I (羰基二咪唑)加入溶剂中，分四次将化合物III加入至羰基二咪唑溶液中，在10°c—30°C的温度条件下溶解反应，形成体系A ； (2 )将化合物II加入溶剂中，升温到40— 60°C，得到体系B ； (3 )将体系A分四批加入到体系B中； 其中所述的溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或相溶的几种；化合物III AD1:化合物II的物质的量比例为1:1~1.5:0.5~2。
【文档编号】C07D401/12GK103626740SQ201310644710
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】周长岳, 陈本顺, 徐秋斌 申请人:南京欧信医药技术有限公司