一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，尤其是设及一种化贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 化贝地尔是一种中枢性多己胺受体激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受 体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提高多己胺受体的兴奋性，从而提高受体与 多己胺结合的水平，恢复乙酷胆碱和多己胺系统间的平衡而起效应作用。
[0003] 帕金森病的运动功能障碍源于黑质多己胺能神经元的缺失。迄今虽无治愈的措 施，但左旋多己作为多己胺的前体可改善临床症状，仍然是治疗帕金森病应用最为广泛的 药物。然而，血浆药物浓度的波动影像此类药物的临床应用，而左旋多己的长期使用往往导 致疗效下降，并有大多数的帕金森病人逐渐发生运动功能障碍等并发症。为避免上述缺陷， 多己胺受体激动剂得到了长足的发展，其具有半衰期长、有利于克服症状波动、不产生自由 基团或潜在的毒性代谢产物的优点，因此多己胺受体激动剂在帕金森病的治疗中起着越来 越重要的作用。Lebrun等人从单用和与多己胺合用治疗各期帕金森病的可选择性、安全性 和用药方案制定的难易性等方面对漠隐停、罗平尼罗、培高利特、普拉克索和化贝地尔进行 了比较，认为化贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，安全性好，给药方案简单， 可W推荐作为治疗帕金森病的首选药。
[0004] 化贝地尔作为D2、D3多己胺受体激动剂，具有较好的耐受性，能改善帕金森病症 状，尤其是震颤的改善，而且化贝地尔具有作用明显、副作用小、药物剂量容易控制等优点。 [000引但是现有的化贝地尔给药效果均不好，稳定性差，具有因血浆药物浓度的波动而 使药物疗效下降等缺点。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种匀速释放，稳定性好的化贝地 尔亲水凝胶膜控缓释制剂，W提高药效，并提高病人的依从性。
[0007] 本发明所述的化贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，含有片忍和缓释包衣材料，其特 征在于，所述片忍各成分按片忍总重量计： 邮贝地尔 1.0%~6(燃 亲水凝胶骨架材料 10%~60%
[000引 填充剂 10%~780石 洞滑剂 0. P/o~5% 粘合剂 适量
[0009] 所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：
[0010] 缓释包衣材料1 %~20 %
[0011] 包衣溶剂 80 %~99 %
[0012] 优选的，本发明所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，所述片忍各成分按片忍总重量计： 口比贝地尔 20%~40% 亲水凝胶骨架材科 20%~40%
[0013] 填充剂 20%~40% 涧滑剂 0. 1%~1. 5% 粘合剂 适量
[0014] 所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：
[0015] 缓释包衣材料5%~15 %
[0016] 包衣溶剂 85 %~95 %
[0017] 所述的化贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，含有按缓释制剂总重量计算94%~96% 的片忍和4%~6%的缓释包衣材料。
[0018] 本发明所述的亲水凝胶膜控缓释制剂中亲水凝胶骨架材料选自径丙甲纤维素、聚 氧乙締、海藻酸钢、黄原胶的一种、二种或二种W上组合物，优选径丙甲纤维素。
[0019] 填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、硫酸巧、憐酸氨巧或糊 精的一种、二种或二种W上组合物，优选微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉的组合物;所述的 微晶纤维素、乳糖及预胶化淀粉的质量比为1:1:1~10:5:1，优选1:1:1~7:4:1。
[0020] 润滑剂选自硬脂酸儀、滑石粉或微粉硅胶的一种、二种或二种W上的组合物，优选 硬脂酸儀。
[0021] 粘合剂选自径丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酬、淀粉的一种、二种或二种W 上与水或者乙醇的混合物，优选淀粉和水的混合物。
[0022] 缓释包衣材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸乙締醋、径丙甲纤 维素、聚乙締醇、径乙基纤维素、聚乙二醇的一种、二种或二种W上混合物，优选乙基纤维素 和聚乙二醇的组合物;所述的乙基纤维素和聚乙二醇的质量比为1:1~3:1，优选4:3~2:1。
[0023] 在本发明的另一目的在于提供一种化贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂的制备方法， 包括如下步骤：
[0024] (1)将主药化贝地尔微粉化，使粒径为10~50皿；
[0025] (2)将各辅料过80目筛，备用；
[0026] (3)将微粉化后的主药化贝地尔与填充剂混合均匀，加入适量粘合剂，过25~30目 筛制粒，于60°C烘干后，过25~30目筛整粒；
[0027] (4)将(3)中干颗粒与亲水凝胶骨架材料混合均匀后，加入润滑剂，混匀，压片；
[0028] (5)取(4)中片忍置包衣锅中，W缓释包衣材料进行包衣，干燥，即得亲水凝胶膜控 缓释片。
[0029] 本发明所述缓释制剂照《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法第一法， 采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)的装置:取本品，W盐酸溶液 (9^1000) 1000 ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2、4、8小时取溶液各IOml， 滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取化贝地尔对照品约50mg，精密称定，置100mL量瓶中， 加盐酸溶液(9^1000)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加盐酸溶液 (9^1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(《中国药 典》2010年版二部附录IVA)，在286nm、360nm波长处分别测定吸收度，W对照品溶液与供试 品溶液的AA = A286nm-A360nm值分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2、4、8 小时的释放量应分别为标示量的20~40%、40~64%、64~90%，均应符合规定。
[0030] 径丙甲纤维素为一种常见的亲水性的骨架材料，其特点是经水合作用而膨胀，形 成凝胶，形成的凝胶将进行溶蚀，药物可通过扩散作用通过凝胶屏障或随骨架材料的溶蚀 而释放。但是，单纯的使用高粘度的径丙甲纤维素控制化贝地尔的释放，存在诸多问题。由 于高黏度的径丙甲纤维素本身黏度较大，在水中吸水膨胀后，在片剂周围由于浓度较高，其 膨胀速度受到了很大的影响，使得片剂释药速率减慢。如果单纯的通过调节高粘度的径丙 甲纤维素的用量来改善缓释片的释放行为，用量少，则药物释放加快，无法达到平稳释放的 效果；用量大，则药物释放减慢，药物不能全部释放出来。容易因血浆药物浓度的波动而使 药物疗效下降。
[0031] 为了改善上述问题，本发明通过亲水凝胶与缓释包衣材料共同作用，克服了单一 亲水性高分子材料所带来药物释放度难于调控、体内外相关性差等问题，延迟化贝地尔的 释放，降低了血浆药物浓度的波动。
[0032] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0033] 1)本发明提供的化贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂延缓了化贝地尔的释放，使药物 的释放更加稳定，提高药效；
[0034] 2)提高了病人的依从性，同时具有良好的体内外相关性。
【附图说明】
[0035] 图1不同实施例所制备的化贝地尔缓释片的体外释放曲线。
【具体实施方式】
[0036] W下为本发明的【具体实施方式】，通过实施例进一步描述本发明，并不用于限制本 发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可W有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原 则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0037] 实施例1
[0038] (1)处方： 化贝地尔 5. Og 哲丙甲纤维素 8.舶 微晶纤维素 3:.踩 乳體 2,始
[0039] 预胶化淀粉 1.化 硬脂酸镑 0.1息 5%淀粉水浆_IOQml 制成100片 色基纤维素 別咨 聚立二醇 巧g
[0040] 己醇_遥量 制戒视Oml
[0041] (2)制备方法：
[004引（1)将化贝地尔微粉化，使粒径为10-50皿；
[0043] (2)将各辅料过80目筛，备用；
[0044] (3)称取处方量的化贝地尔，填充剂分别均分为20等份，依次添加混匀，WlO次/s 的频率震荡10分钟；
[004引（4)加入适量的粘合剂，制软材，过26目筛制粒，60度烘箱中干燥1小时；
[0046] (5)过26目筛整粒，加入骨架材料混匀后；加入适量润滑剂，混合均匀，压片，即得 片忍。
[0047] (6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，揽拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节 溫度(50-60°C)及转速巧-15rpm)，包衣增重4%，停止包衣，取出包衣片，于室溫条件下放置 至干燥，进行检查，释放度数据见表1。
[0048] 表1实施例1所制备的化贝地尔缓释片的释放度检查结果
[0050] 实施例2 [005。 （I)处方； 贿:巧她尔 目.0呂 姪巧甲舒維素 Ug 预胶化淀粉 拉.6呂
[0052] 微晶纤维素 LOg 乳糖 化9援 硬脂酸读 0.瞄g 3. 47%淀粉水浆 1卵;ml 巧化引 制成.100片 己基纤维素 17g 聚乙二醇 17召
[0054] 己醇__ 制成400ml
[005引（2)制备方法：
[0056 ] (1)将化贝地尔微粉化，使粒径为10-50皿；
[0057] (2)将各辅料过80目筛，备用；
[0058] (3)称取处方量的化贝地尔，填充剂分别均分为20等份，依次添加混匀，WlO次/s 的频率震荡10分钟；
[0059] (4)加入适量的粘合剂，制软材，过26目筛制粒，60度烘箱中干燥1小时；
[0060] (5)过26目筛整粒，加入骨架材料混匀后；加入适量润滑剂，混合均匀，压片，即得 片忍。
[0061] (6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，揽拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节 溫度(50-60°C)及转速巧-15rpm)，包衣增重4%，停止包衣，取出包衣片，于室溫条件下放置 至干燥，进行检查，释放度数据见表2。
[0062] 表2实施例2所制备的化贝地尔缓释片的释放度检查结果
[0063]
[006引 实施例3
[0066] (1)处方： 化贝地尔 日.Og 聚氧己婦 2. 5咨 糊精 9.2g 乳糖 5.巧g
[0067] 预胶化淀粉 1. 0径 滑石粉 & 0韻 2%経丙基甲基纤维素艺醇浆 mOml 制成100.片 甲基纤维素 紀g 醋酸纤维素 始
[006 引 己醇_适量 制威4卿ral
[0069] (2)制备方法：
[0070] (I)将化贝