劳拉西泮的缓释制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2013年1月9日提交的在先美国临时专利申请号61/750, 797和2013 年2月8日提交的在先美国临时专利申请号61/762, 833在35U.S.C. § 119(e)下的优先 权权益；每篇临时申请的整个内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及劳拉西泮的缓释制剂和用每天一次剂量的劳拉西泮治疗患者的方法。
【背景技术】
[0003] 劳拉西泮（Lorazepam)是活性药物成分±7-氯-5-(2-氯苯基）_1，3-二氢-3-轻 基-2H-1，4-苯并二氮杂环庚三烯-2-酮的通用名，其具有下述结构：
[0004] 像其它苯并二氮杂环庚三烯类一样，劳拉西泮具有CNS活性，且已经被证实是焦 虑相关障碍(诸如：广泛性焦虑症或与重性抑郁有关的焦虑和其它）的有用治疗。它几乎不 溶于水。该化合物公开在美国专利3, 296, 249中。
[0005] 劳拉西泮已经在商标名称ATIVAN?(最初归Wyeth，现在归ValeantIntl)下以口 服立即释放片剂的形式商业销售。所述片剂含有0.5mg、lmg或2mg劳拉西泮，且经常每 天施用2次或3次（分别是b.i.d.和t.i.d.)以达到2-6mg/天的总剂量，尽管还可以使 用1-10mg/天的剂量。根据ATIVAN?的美国包装说明书材料："对于焦虑，大多数患者需要 以b.i.d.或t.i.d.施用的2-3mg/天的初始剂量"。峰血衆浓度（Cmax)典型地发生在口 服施用后约2小时（Tmax)。根据包装说明书，劳拉西泮在人血浆中具有约12小时的半衰 期。
[0006] 尽管数十年来已经可得到劳拉西泮的立即释放片剂(使用每天多次剂量方案)，迄 今尚未在商业上引入每天一次剂型。这样的剂型经常是合乎需要的。除了方便的益处以 外，缓释形式(其可以提供24小时治疗效果，但是具有比立即释放片剂更低的峰血浆浓度 水平）可以减少副作用。由于该原因，Abrams等人研究了含有2mg劳拉西泮的缓释片剂， 并将它与2mg剂量的劳拉西泮立即释放片剂（2xlmg片剂）进行了对比。S.M.L.Abrams "PharmacodynamicandPharmacokineticComparisonofTwoFormulationsof LorazepamandPlacebo, 皿an 第 3 卷，I33-I38 (I988)。如预 期的，所述缓释片剂具有比立即释放片剂（分别是2小时和22ng/ml)更长的Tmax(中位 值8小时）和更低的Cmax(12ng/ml)。但是缓释片剂的相对生物利用度下降，使得在30 小时以后，AUC仅是用立即释放片剂达到的AUC的约85%。Abrams等人还注意到，"两种制 剂的[血清]浓度在10-30小时之间是类似的"。因而，尽管提供了劳拉西泮血清浓度升高 的稍微延迟和较低的Cmax，缓释片剂显然不会起延长劳拉西泮的治疗持续时间至超过用立 即释放片剂达到的持续时间的作用。
[0007] 劳拉西泮在血浆中的长半衰期使它成为开发每天1次制剂时典型地被忽视的候 选物。并且，与每天3剂或更多剂不同，从每天2剂提供24小时治疗的药物产品通常被认为 已经达到患者顺应性益处的大多数。如果需要单次每日剂量制剂，因为劳拉西泮在血浆中 的长半衰期，可以使用立即释放劳拉西泮片剂来提供完全每日剂量。但是在单个立即释放 剂型中施用完全每日剂量会增加Cmax和峰-谷变化（Cmax和Cmin之间的浓度差）至超过 在常规b.i.d.施用（即，每天2次施用）中达到的那些，并因而可能增加药物相关的不利 事件（g卩，副作用）的风险。使用缓释制剂可以降低血浆药物浓度的增加速率和Cmax的值， 但是具有亚治疗血浆浓度水平(特别是在施用循环结束附近)和/或比当前的b.i.d.立即 释放片剂方案更低的总药物暴露的风险。
[0008] 提供缓释特性的劳拉西泮制剂(其具有有效的且被良好耐受的每天1次施用方案 的潜力）将是有利的。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及缓释劳拉西泮组合物，其提供劳拉西泮的稍微延长的释放。本发明的 第一方面涉及一种药物组合物，其包含（i)劳拉西泮缓释珠子和（ii)劳拉西泮延迟缓释珠 子，其中所述组合物中含有的劳拉西泮的总量是0.5-10mg。如在下面更详细地解释的，延 迟缓释珠子是具有延迟缓释开始的包衣的缓释珠子。优选的实施方案允许每天1次施用所 述组合物，具有24小时的治疗效果。典型地，优选的组合物是含有两类珠子的胶囊，但不限 于此。
[0010] 本发明的另一个方面涉及一种缓释劳拉西泮药物组合物，其包含在单次剂量药代 动力学研究中足够的量和持续时间的劳拉西泮延长释放珠子，所述组合物具有包含4小时 或更长的Tmax的药代动力学分布，且继续吸收劳拉西泮超过20小时，优选地至少24小时， 更优选地至少28小时，且仍更优选地至少30小时；所述组合物是含有0. 5-10mg劳拉西泮 的口服剂型。当每天1次地施用给患者时，所述组合物维持治疗效果至少24小时。通过提 供实现延长吸收的延长释放剂型，劳拉西泮可以在血浆中积累，并提供有利的稳态药代动 力学分布。
[0011] 本发明的另一个方面涉及一种治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症的方法，所述 方法包括，以足以在稳态条件下提供24小时治疗效果的剂量给有此需要的患者每天1次地 施用上述药物组合物之一。所述组合物可以包含（i)劳拉西泮缓释珠子和（ii)劳拉西泮 延迟缓释珠子，其中所述组合物中含有的劳拉西泮的总量是0. 5-10mg。典型的劳拉西泮可 治疗的病症包括焦虑障碍诸如广泛性焦虑症和与重性抑郁有关的焦虑，但是不限于此。
【附图说明】
[0012] 图1代表在实施例1中制备的劳拉西泮缓释珠子在双介质溶出试验中的溶出度。
[0013] 图2代表在实施例2中制备的劳拉西泮延迟缓释珠子在双介质溶出试验中的溶出 度。
[0014] 图3代表使用不同的双介质溶出试验，实施例2的劳拉西泮延迟缓释珠子的溶出 度，其中所述第二介质具有6. 8而不是7. 4的pH。
【具体实施方式】
[0015] 本发明涉及以下发现：具有稍微延长的释放或吸收特征的劳拉西泮的缓释制剂 可以提供有利的稳态药代动力学分布，包括有效的每天一次施用方案。令人惊奇的是，通 过在施用循环后期继续提供甚至少量的劳拉西泮，劳拉西泮在血液中的积累可以被充分地 支持，并导致有益的稳态药代动力学分布。以此方式，可以实现以下目的：较低Cmax，较低 峰-谷变化，但是适当的药物暴露和有限的亚治疗血液水平的风险。
[0016] 实现劳拉西泮的延长释放/吸收的一个方面涉及包含两类缓释劳拉西泮珠子的 劳拉西泮制剂。第一类在摄取以后不久开始释放并继续在延长的时间段内释放。第二类 由于包衣而具有延迟，所述包衣将延迟从珠子释放的开始。一旦所述包衣被充分地除去和 /或是可渗透的，延迟缓释珠子开始在延长的时间段内释放药物。通过控制每类珠子中的 缓释速率、控制经由包衣的延迟和将它们组合进单位剂型(诸如胶囊）中，可能提供常规的 每天一次施用，具有24小时治疗效果。在优选的实施方案中，与每天至少2次或b.i.d.施 用的常规立即释放片剂的相同总剂量相比，含有两类珠子的单位剂型可以具有类似的或 提高的效力和/或降低的副作用。为了清楚起见，施用方案(诸如每天1次，每天2次或 b.i.d.等）意图表不连续剂量之间的相等时间间隔。例如，b.i.d.方案是指每12小时施 用所述剂量；每天一次施用方案是指每24小时施用1次；等。
[0017] 劳拉西泮缓释珠子可以是含有劳拉西泮并以延长的方式释放劳拉西泮的任何种 类的药物珠子、丸粒或其它药物微粒。如在合适的体外溶出试验中测量的，该缓慢的或延长 的释放特征不同于通常需要在30分钟中释放90%的劳拉西泮的立即释放特性。就本发明 的目的而言，缓释劳拉西泮珠子不会在USPI型设备（Basket)中使用0.INHCl作为溶出 介质在小于2小时中释放90%的劳拉西泮。
[0018] 缓释劳拉西泮珠子优选地在2小时中释放20-80%、典型地20-70%、更典型地 25-60%和经常30-50%的劳拉西泮。此外，这些优选珠子的释放特性经常包括在4小时以后 (即，晚于溶出试验的4小时点），更典型地在6小时以后，且在某些实施方案中，在8小时 以后达到90%。实际上，在某些罕见的实施方案中，实际上不