具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多奈哌齐的定时释放药物组合物，其中该组合物提供了与脑中的 乙酰胆碱（Ach)水平的昼夜节律相对应的血浆多奈哌齐浓度曲线。该组合物使包括入睡困 难、睡眠中多次觉醒、梦魇、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒的睡眠障碍的发生率降低， 并且还使患有阿兹海默氏症的受试者中所观察到的日落作用的发病率降低。口服给药该组 合物使胃肠（GI)副作用的发生率减少。
【背景技术】
[0002] 化学上作为（±) -2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基2_[ [1-(苯甲基）-4-哌啶基] 甲基]-IH-茚-1-酮已知的多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。目前在商品名 Aricq)tK或Aricep_(下以5mg、10mg和23mg剂量的片剂剂量形式出售，或作为口服崩解片 (Arice|rt?QDT)出售。Adccpf23mg薄膜包衣片剂是缓释制剂。多奈哌齐表现出对已经 确立为轻度、中度和重度阿兹海默氏疾病的阿兹海默氏症类型的痴呆有疗效。
[0003] 阿兹海默氏症（AD)是与年龄有关的神经退行性疾病，其以记忆逐渐丧失和高度 认知功能的恶化为特征。除了认知功能和记忆的缺失的传统症状，AD还以显著改变的昼夜 节律为特征，由此以外与衰老相关。AD患者睡眠-觉醒周期比健康个体更加混乱，这可加剧 行为障碍和记忆紊乱。
[0004] 睡眠-觉醒周期包括三个主要阶段：觉醒、非快速眼动（NREM)睡眠和快速眼动 (REM)睡眠。在睡眠深度的基础上，NREM睡眠被细分为多个阶段。健康的年轻成人中，睡眠 通常在最轻阶段开始（NREM阶段1)，进展经过阶段2并进入最深度睡眠状态（阶段3)以及 也称为S或慢波睡眠的阶段4。睡眠者然后进展回较浅睡眠，然后进入REM睡眠。健康个 体中，典型的8小时时间段的睡眠包含这些交替的睡眠阶段的4个或5个循环，偶有伴有短 暂觉醒。在大多成年人中REM睡眠占总睡眠时间的20-25%。
[0005] 众所周知，梦魇发生在睡眠的REM阶段。现有的多奈哌齐治疗增加了REM睡眠比 例，从而导致了梦魇。
[0006] 睡眠障碍在患有AD的人中很普遍。该睡眠障碍包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、 扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒。患有AD的人的睡眠障碍对他们的看护者是身体和心 理负担，也是将这类病人住进长期养护机构的重要原因。
[0007] ACh在维持对于记忆巩固很重要的正常睡眠模式发挥重要作用。在大脑中，ACh被 认为是根据昼夜节律从胆碱能神经元中释放的。在清醒和肌动活动期间增加的传输和一般 在睡眠期间降低的传输（伴有REM睡眠期间的短暂局部增加）对胆碱能系统进行调节。胆 碱能系统的成分-突触ACh、存储ACh、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱能受体-协调来实现这一 目标。这些节律会随着衰老恶化，并且成为AD中的特别问题。
[0008] 如夜间震颤谵妄、焦虑或神志恍惚的行为障碍在患有AD老年人中是值得注意的， 并被认为与扰乱的生物节律有关。这种现象被称为"日落"，是痴呆症患者在下午晚些时候 或傍晚一系列行为障碍增加。日落代表了正在研究的领域并且这种行为模式的神经生物学 基础仍然是不确定的。一项研究表明，这种行为模式与时间依赖性基底前脑乙酰胆碱酯酶 表达的变化相一致。
[0009] 存在开发使得包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉 醒等睡眠障碍的发生率降低的多奈哌齐组合物的需要。还存在开发使得日落发生率降低的 多奈哌齐组合物的需要。这些目标可通过将组合物为以对应于胆碱能神经元乙酰胆碱释放 的昼夜节律的模式释放多奈哌齐来实现。
[0010] 药物给药后的2至5小时内速释多奈哌齐组合物形成受试者血浆水平中的尖峰。 口服给药后，在大约3个小时内出现了IOmg的Ariccpt.?或AricepK'的峰值血浆浓度。在血 浆水平中的该初始尖峰在受试者体内引起了不被期望的副作用，如焦虑、梦魇、失眠和/或 如恶心、呕吐和腹泻的胃肠道问题。
[0011] 现有技术公开了用于降低这些副作用发生率的作为溶液的缓释组合物。
[0012] 美国专利申请2005/0232990公开了一种包含无定形多奈哌齐或其无定形药学上 可接受的盐和药学上可接受的聚合物载体的缓释制剂，其中聚合物载体使活性剂维持在基 本上无定形的形式。
[0013]美国专利申请 2006/0280789、2007/0129402、2006/0159753、2009/0208579 和 2011/0045074公开了可口服给药的基质型的缓释制剂，其包含基础药物、肠溶聚合物和任 选地一种或多种选自水不溶性聚合物、水溶性糖、糖醇的化合物，和药学上可接受的赋形 剂。
[0014] 美国专利申请2008/0213368和2010/0152164公开了含有抗痴呆药物和稳定储存 抗痴呆药物缓释基质的药物组合物，其中加入高分子量酸性物质以稳定抗痴呆药物。
[0015]PCT申请W02011/069076公开了一种缓释片剂制剂，其包含多奈哌齐或其药学上 可接受的盐，还包含至少一种释放速率控制材料，该材料为亲水性材料、疏水性材料、肠溶 聚合物或其任意组合。
[0016] 美国专利申请2011/0218216公开了用于口服给药的缓释药物组合物，其包含多 奈哌齐或其药学上可接受的盐、控释剂和微环境PH调节剂。
[0017] 美国专利申请2011/0237623公开了一种用于乙酰胆碱酯酶抑制剂的缓释制剂， 其包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和至少两种形成凝胶的聚合物。
[0018] 然而，Aricepr或Aricq/的标签公开了胃肠道副作用（恶心、呕吐和腹泻），当其 出现时，10毫克/天剂量的副作用比5毫克/天剂量的副作用更频繁地出现，23毫克剂量 (缓释制剂）比用10毫克剂量更频繁地出现。具体地是，在以10毫克/天的多奈哌齐治疗 了至少三个月的患者中比较23毫克/天和10毫克/天的对照试验中，在23毫克组中恶心 的发生率明显高于持续10毫克/天的患者（分别为11. 8%相对于3. 4% )，且23毫克的组 中呕吐的发生率明显高于10毫克的组（分别为9. 2%相对于2. 5% )。在23毫克的组中由 于呕吐而停止治疗的患者的百分比明显高于10毫克的组（分别为2. 9%相对于.0. 4% )。
[0019] 由于23毫克剂量的Ariceprg不符合FDA所要求的作为批准痴呆药物条件的两个 效能标准疗效，且由于23毫克剂量的AnccptS相比于以前批准的10毫克剂量显著增加了 不良反应，其包括提高了恶心、呕吐、腹泻、厌食和混淆的风险，代表全国范围超过225, 000 名成员和支持者的公共市民曾于2011年6月请求美国FDA立即从市场上撤回23毫克剂量 的Arieept?。
[0020] 因此，仍然需要开发使受试者体内包括恶心、呕吐和腹泻等不被期望的胃肠道副 作用的发生率降低的多奈哌齐组合物。
【发明内容】
[0021] 在一个实施方案中，多奈哌齐的定时释放药物组合物提供了对应于脑中ACh水平 的昼夜节律的血浆多奈哌齐浓度曲线。
[0022] 在另一个实施方案中，所述组合物使包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡 眠-觉醒节律和清晨觉醒的睡眠障碍的发生率降低。
[0023] 在另一个实施方案中，口服给药组合物使日落的发生率降低。
[0024] 在另一个实施方案中，口服给药组合物使选自由恶心、呕吐和腹泻组成的症状组 的胃肠道副作用的发生率降低。
[0025] 在另一个实施方案中，所述组合物表现出体外溶解曲线，其中6小时内900ml的 0.INHCl中释放出的多奈哌齐少于约20%重量/重量；其中3至6小时内900毫升的pH 6. 8的磷酸盐缓冲液中释放出的多奈哌齐少于约20 %重量/重量缓冲液；6至12小时内900 毫升的PH6. 8的磷酸盐缓冲液中释放出的多奈哌齐约20至90%重量/重量、优选地为约 20至85 %重量/重量缓冲液，并且12小时后900毫升的pH6. 8的磷酸盐缓冲液中释放出 的多奈哌齐多于约90%重量/重量缓冲液。
[0026] 在另一个实施方案中，所述组合物的单剂量AUq21(])比多奈哌齐的速释组合物的 单剂量AUC(21(])少40 %至95 %，或55 %至95 %，或优选地为40 %至80 %，或优选地为45 % 至85 %，优选地为65 %至85 %，或优选地为70 %至80 %，其中两种组合物具有等效剂量的 多奈哌齐且在夜间口服给药。
[0027] 在另一个实施方案中，所述组合物的稳定阶段AUCe1(])比多奈哌齐的速释组合物 的稳定阶段AUC(21Q)少5 %至35 %、优选地10 %至30 %和更优选10 %至20 %，其中两种组 合物具有等效剂量的多奈哌齐且在夜间口服给药。
[0028] 在另一个实施方案中，组合物的单剂量AUCus22)比多奈哌齐的速释组合物的单剂 量AUCu922)多10 %至50 %、优选地15 %至45 %、更优选地20 %至40 %和更优选地25 %至 35%，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐且在夜间口服给药。
[0029] 在另一个实施方案中，所述组合物的稳定阶段AUCus22)比多奈哌齐的速释组合物 的稳定阶段AUCu922)多10 %至100%、优选地50 %至100%、优选地60 %至100 %和更优选 地70%至100%，其中两种组合物具有等效剂量的多奈哌齐且在夜间口服给药。
【具体实施方式】
[0030] 市售可得的多奈哌齐组合物与在白天有活性而在晚上静止的胆碱能系统的生理 学不一致。给药该组合物以便其在夜间有活性且干扰NREM睡眠并促进REM睡眠。这使得 以多奈哌齐进行治疗的受试者发生睡眠障碍。
[0031]此外，日落综合征在患有AD的老年人中是值得注意的，并被认为与扰乱生物节律 相关。一些研究表明，乙酰胆碱酯酶的增加是这一现象的原因。
[0032] 说明书公开了一种多奈哌齐的定时释放药物组合物，其提供了对应于脑中的乙酰 胆碱水平昼夜节律的血浆多奈哌齐浓度曲线。多奈哌齐从组合物的释放是这样的，与市售 可得的多奈哌齐组合物（AriccplK或AriccpU)相比，其使得夜间多奈哌齐的水平更低，并使 白天多奈哌齐的水平更高。
[0033]多奈哌齐的药物组合物表现出相似或更高疗效，也使相较于市售可得的多奈哌齐 组合物副作用的发生率更低。
[0034] 定义
[0035] 术语"多奈哌齐"包括各种形式的多奈哌齐，诸如其药学上可接受的盐（类）、水合 物（类）、溶剂化物（类）、多晶型物（类）、异构体（类）、立体异构体（类）、对映体（类）、 外消旋体