成的组的 胃肠道副作用的发生率降低。该组合物降低了在以多奈哌齐进行治疗的受试者中使用抢救 抗酸药物的需求。
[0076] 在另一个实施方案中，组合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短。优选地，该组 合物使多奈哌齐给药所需的滴定时间缩短了 2到4个星期。
[0077] 在另一个实施方案中，所述组合物用于治疗患有以痴呆和/或认知障碍的症状 为特征的疾病或病情的受试者。该疾病或病情可以选自由阿兹海默氏症、轻度认知障碍 (MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病的痴呆、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障 碍（ADHD)、路易小体相关的痴呆、AIDS痴呆复合（ADC)、皮克病、唐氏综合征相关的痴呆、 肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、创伤性脑损伤（TBI)相关的认知缺陷、精神分裂症相关的认 知和感觉运动门控缺陷、双相精神障碍相关的认知缺陷、抑郁症相关的认知障碍、谵妄、感 情分裂性精神病疾病、语言障碍、自闭症、精神分裂症样疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠剥 夺、脑血管病变、复发缓解型多发性硬化、缺血性中风、焦虑症构成的组。
[0078] 优选地，所述组合物用于治疗患有轻度、中度或重度阿兹海默氏症的受试者。
[0079] 多奈哌齐的定时释放药物组合物包含选自3mg至50mg、5mg至25mg、10mg至25mg、 7mg至18mg的量的多奈哌齐。在一个实施方案中，所述药物组合物包含3mg、4mg、5mg、6mg、 6. 5mg、7mg、7. 5mg、8mg、8. 5mg、9mg、9. 5mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、 17. 5mg、18mg、18. 5mg、19mg、20mg和23mg的多奈哌齐D
[0080] 在一个实施方案中，所述定时释放药物组合物使标准剂量（5mg、IOmg和23mg)减 少了约5-50%、优选地10-45%、优选地15-40%，而没有降低功效。
[0081] 可以依据包括受试者的年龄、体重、性别和病情，给药途径、诸如活性成分的活性、 疗效、药代动力学和毒理学曲线的药理学考量以及是否采用药物递送系统的多种因素对以 多奈哌齐治疗和预防本文所描述疾病的剂量方案进行选择。剂量可以在一天中将剂量以一 至四部分进行给药，优选地为每天一次。
[0082] 在一个实施方案中，可以在一天中分两部分给药多奈哌齐的定时释放药物组合 物，其中两部分给药中存在的多奈哌齐的量相同或不同。优选地，两部分给药中存在的多奈 哌齐的量不同，且其中在夜晚给药的部分比在早上给药的部分具有更大量的多奈哌齐。在 一个优选的实施方案中，在夜晚给药包含16mg、17mg、17. 5mg、18mg或18. 5mg多奈哌齐的多 奈哌齐药物组合物，而在早晨给药包含6.5mg、7mg、7. 5mg、8mg、8. 5mg或9mg多奈哌齐的多 奈哌齐药物组合物。
[0083] 本文中的术语活性成分、活性剂和药物可以互换使用。
[0084] 可在早晨或在傍晚或夜间对受试者给药组合物。优选地，在傍晚或夜间给药组合 物。优选地在晚上8点到上午12点之间给药组合物，并且更优选地在晚上9点到11点之 间或刚好在夜间睡前给药组合物。
[0085] 组合物特别适合于口服给药。该组合物包括但不限于片剂（单层片剂、多层片剂、 迷你片剂、生物粘附片剂、囊片、基质片剂、片剂中的片剂、粘膜粘附片剂、胃滞留片剂），丸 剂、珠剂、粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、胶囊和微球中的片剂、基质制剂、微胶囊和用于混悬剂的 粉末/丸剂/粒剂。在一些实施方案中，可用合适的聚合物或常规包衣材料对粉末、丸剂和 粒剂进行包衣，从而获得例如胃肠道中的更好的稳定性，或获得所需的释放速率。此外，还 可以对含有粉末、丸剂、颗粒剂的胶囊进行包衣。其还可包括试剂盒。最优选地使用片剂。
[0086] 在一个实施方案中，所述组合物包含多奈哌齐和一种或多种控释剂来产生定时释 放曲线。所述控释剂可选自亲水性或疏水性试剂，其可以是聚合的或非聚合的且能够调节 释放活性成分的速率，其可以是取决于pH的或不取决于pH的。所述控释剂可以是天然的、 半合成的和合成的试剂或其混合物。可使用总组合物的约1至约70%重量/重量、优选地 约5至约60%重量/重量、最优选地约10至约50%重量/重量的控释剂。
[0087] 所述亲水性控释剂可选自羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维 素、羧基甲基纤维素钠、藻酸钠、卡波姆（Carbopol(TM))、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚醋酸 乙烯酯、聚乙烯醇。优选地，控释剂是羟基丙基甲基纤维素。
[0088] 所述疏水性控释剂可选自氢化植物油、纯化级别的蜂蜡；脂肪酸；长链脂肪醇，诸 如鲸蜡醇、肉豆蔻醇和硬脂醇；甘油酯，诸如脂肪酸的甘油酯（像单硬脂酸甘油酯、双硬脂 酸甘油酯）、氢化蓖麻油的甘油酯和类似物；油，诸如矿物油和类似物，或乙酰化甘油酯；乙 基纤维素、硬脂酸、石蜡、巴西棕榈蜡、滑石；和硬脂酸盐，诸如钙、镁、锌和本领域普通技术 人员已知的其他材料。
[0089] 天然控释剂可选自蛋白质（如亲水性蛋白质），诸如果胶、玉米蛋白、改性玉米蛋 白、酪蛋白、明胶、谷蛋白、血清白蛋白、或胶原、壳聚糖、低聚糖和多聚糖，诸如纤维素、葡聚 糖、罗望子种子多糖、胶凝糖、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶；透明质酸、聚 透明质酸、藻酸、藻酸钠或其组合。
[0090] 合成控释剂可选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、诸如聚（乙二醇）的聚亚烷基二 醇、聚烯化氧、聚环氧乙烷、聚亚烷基对苯二甲酸盐、聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯基苯酚、聚乙 烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚 氨酯、聚苯乙烯、聚丙交酯、聚（丁酸）、聚（戊酸）、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（对苯 二甲酸乙二酯）、聚（丙交酯-共-己内酯）、聚酐（如聚（己二酸酐）、聚原酸酯、聚（富 马酸）、聚（马来酸）、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯；丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物（以商 品名EudraghK出售，像Eudragit?RSPO、EudragiiSRLPO、Eiidragit?L100-55 );卡波姆， Cark)；p〇i?;纤维素和纤维素衍生物，诸如甲基纤维素（MC)、乙基纤维素（EC)、羟基丙基纤维 素（HPC)、羟基丙基甲基纤维素（HPMC)、羟基丁基甲基纤维素、羟基乙基纤维素（HEC)、羧基 甲基纤维素钠（Sod.CMC)、纤维素醋酸酯（CA)、纤维素丙酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、醋酸纤 维素邻苯二甲酸酯（CAP)、羧基甲基纤维素、纤维素三醋酸酯、纤维素硫酸钠盐和共混物及 其共聚物或其混合物。
[0091] 该组合物还包含药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的示例可以包括 稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。采用的添加剂的量取决于诸如所要使用 的活性剂的量的各种因素。
[0092] 稀释剂可以选自氧化铝、淀粉、高岭土、波拉克林钾、粉状纤维素、微晶纤维素、诸 如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、右旋糖、半乳糖、葡萄糖结合剂、糊精；糖醇，诸如甘露 糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、淀粉、碳酸钙、磷酸一氢钙或磷酸钙、硫酸钙或其组合。
[0093] 粘合剂可以选自淀粉，诸如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素，诸如以 Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel为注册商标的已知产品；纤维素，诸如HPC、HEC、 HPMC、EC、羧基甲基纤维素钠；天然树胶，像阿拉伯胶、海藻酸、瓜尔豆胶；液体葡萄糖、糊 精、聚维酮、糖浆、聚环氧乙烷、PVP、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明胶、聚丙二醇、黄芪胶、 它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他材料，及其混合物。
[0094] 崩解剂可以选自低取代的羟基丙基纤维素，如L-HPC;交联的聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-XL)，如K0丨丨丨do,CL和M^lasdonc^XL;交联羧基甲基纤维素钠，如AeKli-船P， Primdlos#;淀粉羟基乙酸钠，如Primojdg ;羧基甲基纤维素钠；羧基甲基淀粉钠，如Explotab'8';离子交换树脂，如D_e^S:AraberliteBl;微晶纤维素，如Avieel?;淀粉和预胶化 淀粉，如淀粉1500lg、SepistabST200l8);福尔马林酪蛋白，如Plas-Vkat!及其组合。
[0095] 润滑剂可以为选自本领域中通常知晓的，诸如镁、铝或钙或硬脂酸锌、氧化硅、聚 乙二醇、山箭酸甘油酯（glycerylbehenate)，矿物油、滑石、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、诸如 氢化植物油的植物油及其组合物。
[0096] 助流剂可以选自二氧化硅；三硅酸镁、滑石和磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧 化硅、硅水凝胶。
[0097] 着色剂可以选自氧化铁、诸如二氧化钛的颜料。着色剂还可包括天然食品颜色和 适用于食品、药品和化妆品应用的染料。
[0098] 每种类型的赋形剂的量，如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂，可 以变化。因此如，助流剂的量可以在〇. 1至10%重量范围内变化，特别是〇. 1至5%重量范 围内，如0. 1至0. 5%重量范围内；粘合剂的量可以在约0. 5至45%重量范围内变化，如20 至30%重量范围内；崩解剂的量可以在约0. 5至5%重量范围内变化，如1 %重量；填料或 稀释剂的量可以在10至60 %重量范围内变化；而润滑剂的量可以在0. 1至5. 0 %重量范围 内变化。
[0099] 一种赋形剂可以发挥不只一种功能。
[0100] 可以通过本领域中已知的各种方法制备该组合物，诸如干法制粒、湿法制粒、熔融 制粒、直接压缩法、重压法、挤出造粒法、压条法和类似方法。所述药物组合物可以为任意形 状和尺寸。在一个实施方案中，片剂是初始直径13. 3毫米的圆。
[0101] 在一个实施方案中，制备组合物的方法包括如下所述：
[0102] i)混合多奈哌齐和药学上可接受的添加剂，
[0103]ii)使所述共混物进行重击（slugging)/压实以形成压缩块（coprimate)，
[0104] iii)压缩块转换成颗粒剂，
[0105] iv)压缩颗粒剂以形成固体口服剂型，和
[0106] V)任选地包衣固体口服剂型。
[0107] 可利用重击技术或碾压将共混物压实成为压缩块。可以根据常规研磨方法来对颗 粒进行研磨。
[0108] 湿法制粒的方法包括水性或非水性制粒。湿法制粒方法包括使活性成分与稀释剂 和/或速率控制聚合物混合，以及使共混物与粘合剂质量成为粒状以形成湿重，随后进行 干燥和上浆。共混物可任选地混有干燥共混物并以水性或非水性溶剂进行的制粒。非水制 粒的溶剂选自乙醇、异丙醇和二氯甲