喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备自水原料的喷雾干燥颗粒的制造方法和组成，所述原料包括一种 或多种活性药物成分的悬液。本发明还涉及有机化合物和其作为药物的应用，尤其是物理 和化学性质稳定且基本一致的干粉制剂，所述制剂包含1、2、3或更多种活性成分。所得粉 末制剂用于治疗多种疾病和病症。
[0002] 发明背景
[0003] 用于有效地治疗呼吸道疾病的活性药物成分（API) -般配制用于经便携式吸入 器吸入给药。便携式吸入器的种类包括压力定量气雾吸入器（PMDI)和干粉吸入器（DPI)。
[0004] 药物开发中，强烈优选晶体API。市场上主流的呼吸道药品是基于结晶固体，所述 药品包括所有哮喘/coro治疗。晶体APi趋向高水平纯度和稳定性，尤其是鉴定热力学最 稳定的多晶型时。
[0005] 呼吸道药物递送对晶体API形成额外限制。首先，API通常必须能够微粒化以获 得约Iy 可吸入粒度范围内的药物颗粒。研磨工艺可能导致结晶度部分损失，形成 无定形或无序材料。晶体API内的少量这种结晶缺陷型材料可对所配制药品的化学和物理 稳定性产生不利影响。药物固体中观察到的大部分物理不稳定问题优先在无序非晶体区内 出现。因此，API通常必须经历额外脱非晶化过程以增加或保持结晶度。特别地，乳糖混合 物可能需要脱非晶化步骤以限制粉末颗粒的无定形含量。
[0006] 目前，市场上主流的吸入产品组合了微粒化API与粗乳糖一水合物形成患者吸入 的混合物。喷雾干燥是制备吸入用粉末的替代制造工艺。
[0007] 喷雾干燥是通过热气干燥从液体溶液或溶于液体的颗粒悬液中生成干粉末的方 法。所得干粉末可用DPI或有pMDI的合适推进剂的悬液给药。喷雾干燥能控制表面组成 和粒子形态，这些是获得良好粉末流化和分散性的关键因素。这进而使得肺靶向和剂量一 致性相比基于微粒化API与粗乳糖一水合物的制剂显著改善。
[0008] 喷雾干燥的优势在于其能控制API的物理形态。根据原料组成和喷雾干燥条件， API可在喷雾干燥工艺中改造成晶体或非晶形。药品中的API物理形态对保存的化学稳定 性产生影响。一些API作为无定形固体时更稳定，而另一些在晶形时更稳定。对于小分子， 尤其是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD)的疗法，通常优选维持晶形的API。
[0009] 制备含晶体API的喷雾干燥颗粒的方法是在非溶剂连续液相喷雾干燥微粒化API 悬液。对于水溶性差的晶体API，方法是喷雾干燥分散于水包油乳液的API悬液（基于悬液 的PULM0SPHERE?过程）。
[0010] 治疗哮喘和慢性阻塞性肺病患者的API在约5微克（meg) -500mcg名义剂量范围 内高效。用于干粉吸入器（DPI)的泡罩容器中可获得的最小填充质量是约500mcg，约1毫 克（mg)-2mg范围的填充质量对高速灌装线而言更实用。对于基于胶囊的DPI，最小填充质 量可能甚至更高，如2mg-6mg.。哮喘/COro治疗的高效能和最小填充质量约束对喷雾干燥 制剂的祀载药量形成限制。一般，载药量低于10%w/w，更常在约0. 1%w/w-5%w/w这一 等级。
[0011] 哮喘/coro治疗的喷雾干燥制剂的高效（低载药量）对这些有效API的颗粒工程 改造策略形成限制。例如，在基于悬液的原料中，其中API分散为溶于液体的精细微晶体， 低载药量可导致溶解性弱的晶体药物部分增加，所述药物可溶于液体。由于喷雾干燥工艺 的快速干燥动力学（毫秒时标），溶解的API-般在经喷雾干燥药品中转化成非晶相。对于 许多API，亚稳态非晶相的化学降解率相对晶体药物增加。
【发明内容】
[0012] 本发明实施方式提供在喷雾干燥颗粒中达到靶API含量且同时在喷雾干燥工艺 中维持API结晶度的组合物，甚至当API在待喷雾干燥悬液的连续液相中溶解度有限时。这 提供脱非晶化以限制粉末颗粒的无定形含量。
[0013] 本发明实施方式提供无定形含量下降的晶体API的喷雾干燥制剂，使得API保存 的化学和/或物理稳定性改善。
[0014] 本发明实施方式提供使API溶解部分最少的组合物和方法，从而对应尽可能减少 终产物中潜在不稳定的无定形API。
[0015] 本发明实施方式提供由API喷雾干燥悬液制备的颗粒，其中选择和/或控制API 的剂量和溶解度以限制API溶解于液相原料。
[0016] 本发明的一方面中，提供在基于悬液的喷雾干燥工艺中减少活性药物成分（API) 溶解部分的方法，所述方法包括喷雾干燥含赋形剂和API的原料，其药物含量高于终药品 所需，产生药物含量较高的颗粒。随后，这些颗粒与喷雾干燥载剂颗粒（无API)混合。所 得混合物导致无定形API形成的减少，因此，提高贮存中的化学稳定性。
[0017] 另一方面，载剂颗粒能另外或替代地由含第二API和赋形剂的喷雾干燥颗粒取 代，形成2种或更多活性成分的固定剂量组合，其中第一API的溶解部分在所述固定剂量组 合中减少。
[0018] 第一方面，本发明涉及吸入用工程粉末制剂，包括第一工程粉末和第二工程粉末 的基本均匀混合物，所述第一工程粉末包括含晶体治疗活性成分的喷雾干燥颗粒，所述活 性成分分散于药学上可接受疏水赋形剂，所述第二工程粉末包括从药学上可接受疏水赋形 剂形成的喷雾干燥颗粒，其基本没有任何治疗活性成分，所述第一喷雾干燥粉末中的活性 成分加载高到足以限制该活性成分在待喷雾干燥原料中溶解。
[0019] 本发明的干粉制剂可包含1、2、3或更多种活性成分。所述额外活性成分可在第一 和/或第二工程粉末中共配制，和/或可在第三或更多的一种或多种工程粉末中配制。所 述额外活性成分可以晶体或非晶形存在。
[0020] 第一液体原料中晶体活性成分的溶解百分比小于10%w/w，优选小于5%w/w或 1 %w/w〇
[0021] 在一些实施方式中，第一工程粉末和第二工程粉末具有一种或多种基本相似的理 化性质（如粒子形态、表面组成、振实密度和基本粒径分布）。优化这些性质以提供工程粉 末混合物，其可使用少许能量来流化和分散，具有高肺递送效率且装运或保存时分离的倾 向小。
[0022] 所述活性成分可以是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的任何活性药物成分，尤其 是哮喘和C0PD。合适的活性成分包括长效0 2 -激动剂如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和其 盐，毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵及格隆铵和其盐，以及皮质类固醇，包括布地奈德、环索奈德、 氟替卡松及莫米松和其盐。合适的示范性组合包括（马来酸茚达特罗和格隆溴铵）、（乙酸 茚达特罗和格隆溴铵）、（昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵）、（马来酸茚达特罗和糠酸莫米他 松）、（富马酸福莫特罗和布地奈德）、（昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松）、（昔萘酸沙美 特罗和噻托溴铵）、（富马酸福莫特罗和噻托溴铵）、（马来酸茚达特罗、糠酸莫米他松和格 隆溴铵）、（乙酸茚达特罗、糠酸莫米他松和格隆溴铵）、（昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米他松和 和格隆溴铵）和（富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵）。
[0023]第二方面，本发明涉及制备喷雾干燥颗粒的可吸入干粉制剂的工艺，所述工艺包 括步骤：
[0024] (a)制备第一原料，所述第一原料包括分散于液相的晶体活性成分和溶解或分散 于液相的疏水赋形剂，且喷雾干燥所述第一原料以提供第一工程干粉，其中所述晶体活性 物质的载药量高到足以限制该原料在溶剂相的溶解；
[0025] (b)制备第二原料，所述第二原料包括溶解或分散于液相的疏水赋形剂，所述第二 原料基本没有活性成分，且喷雾干燥所述第二原料以提供基本没有活性成分的第二工程干 粉，和；
[0026] (C)混合所述活性干粉颗粒与非活性干粉颗粒以提供可吸入干粉制剂，其中来自 第二原料的非活性干粉颗粒比例调整到递送第一原料中的靶剂量活性成分。
[0027]在其它实施方式中，可制备2种或更多活性成分的固定剂量组合，其中所述额外 活性成分溶解或分散于第一或第二原料，或者在任选的第三或更多原料中。
[0028]第三方面，本发明涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向所需对象给予有 效量的本文【具体实施方式】所述干粉制剂。
[0029]第四方面，本发明涉及本文【具体实施方式】所述干粉制剂在生产治疗疾病或病症的 药物中的应用。
[0030] 第五方面，本发明涉及用于治疗疾病或病症的本文【具体实施方式】所述干粉制剂。 所述疾病或病症可以是全身性、肺部的或两者皆是。
[0031] 第六方面，本发明涉及治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，所述方法包括向所需 对象给予有效量的本文【具体实施方式】所述干粉制剂。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮 喘或COPD或两者。
[0032]第七方面，本发明涉及本文【具体实施方式】所述干粉制剂在生产治疗阻塞性或炎性 气道疾病的药物中的应用。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮喘或COPD或两者。
[0033]第八方面，本发明涉及用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的本文【具体实施方式】所述 干粉制剂。所述阻塞性或炎性气道疾病可包括哮喘或coro或两者。
[0034]第九方面，本发明涉及递送系统，所述递送系统包括含有本文【具体实施方式】所述 干粉制剂的吸入器。
[0035]本发明的第十方面包括任意2种或更多的上述方面、【具体实施方式】或特征。
[0036] 术语
[0037]本说明书所用术语具有以下意义：
[0038]本文所用的"活性成分"、"治疗活性成分"、"治疗剂"、"药物"或"药品"指药物的 活性成分，也称为活性药物成分（API)。
[0039] 本文所用的"固定剂量组合"指含2种或更多活性成分的药品，所述成分以某一固 定剂量共同配制在可用的单一剂型中。
[0040] 本文所用的"无定形"指物质根据温度在分子水平缺乏长程序的状态，可显示固体 或液体的物理性质。通常这类物质不产生独特的X射线衍射图谱，而显示固体性质，且更 正式描述为液体。加热后，发生从固体到液体性质的变化，其由状态变化鉴定，通常是二级 ("玻璃转化"）。
[0041] 本文所用的"晶体"指物质在分子水平具有常规有序内部结构且产生有清晰峰的 独特X射线衍射图谱的固相。这种物质充分加热时还会显示液体性质，但从固体到液体的 变化由相变鉴定，通常是一级（"熔点"）。在本发明上下文中，晶体活性成分指结晶度大于 85%的活性成分。在某些实施方式中，结晶度适当大于90%。在其它实施方式中，结晶度适 当大于95%。
[0042] "固体浓度"指溶解或分散于待喷雾干燥的液体溶液或悬液中的活性成分和赋形 剂浓度。
[0043] "载药量"指在质量基准上，活性成分占总制剂质量的百分比。
[0044] " ％溶解"指溶于待喷雾干燥液体原料的晶体活性成分百分比。
[0045] 本文所用的"质量中位直径"或"MMD"或"x50"指多个颗粒的中位直径，通常在多 分散颗粒群中，即由一定范围的粒径组成。除非上下文另有说明，本文报告的MMD值由激光 衍射测定（德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的新帕泰克Helos(SympatecHelos))。
[0046] 本文所用的"多皱褶"指有很多皱纹或摺痕，即成脊状或起皱纹。
[0047] 本文所用的"皱度"是工程颗粒表面粗糙度的量度。出于本发明目的，皱度从 获自BET测量的特定表面积、获自氦比重瓶测定的真密度、获自激光衍射（新帕泰克 (Sympatec))的表面与体积比计算，即：
[0048] 皱度=(SSA?P真）/Sv
[0049] 其中Sv= 6/D32，其中D32是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙度增加会 减少颗粒间粘合力，促进气雾剂靶向肺。预期肺靶向改善会降低患者间变化性、药物在口咽 和体循环中的水平。在一个或多个实施方式中，皱度3 ￥是3-20,例如5-10。
[0050] 本文所用的"喷射量"或"ED"指粉末单元中的促动或分散事件后，指示从吸入器 装置中递送干粉。定义为吸入器装置所递送剂量与名义或定量剂量之比。ED是实验测 定参数，可用模拟患者给药的体外装置设置测定。有时还指递送剂量（DD)。ED用药物特异 性方法测定，如高压液相色谱法。
[0051] 本文所用的"发射粉末质量"或"EPM"指粉末单元中的促动或分散事件后，从吸入 器装置中递送的干粉质量。EPM用重量法测定。
[0052] 本文所用的"总气体动力学中位数直径"或"MMAD"指多个颗粒的中位空气动力 学粒径，通常在多分散颗粒群中。"空气动力学直径"是单位密度球直径，其沉降速度（一 般在空气中）与粉末相同，因此是根据沉降性能鉴定雾化粉末或其它分散颗粒或颗粒制剂 的有用方法。空气动力学粒径分布（APSD)和MMAD在本文中通过级联碰撞测定，使用NEXT GENERATION頂PACT0R?。一般，如果颗粒在空气动力学上过大，到达肺深部的颗粒更少。如 果颗粒过小，呼出的颗粒百分比可能更大。
[0053] 本文所用的"细颗粒部分"或"FPF"指相对于名义剂量，低于指定最小空气动力学 粒径的活性成分团。例如，FPF<3.3uJ^空气动力学粒径小于3. 3iim的名义剂量百分比。FPF值用级联碰撞测定，通过ANDERSEN?级联碰撞器或NEXTGENERATION頂PACTOR?级联碰撞 器。
[0054] "肺剂量"指通过理想Alberta口喉的活性成分百分比。数据表示为名义剂量或喷 射量的百分比。
[0055] 除非上下文另有要求，在本说明书和之后的权利要求书中，单词"包括"或变化如 "包含"或"含有"应理解成指纳入规定整数或步骤或者整数或步骤组，但不排除任何其它整 数或步骤或者整数或步骤组。
[0056] 本专利说明书提及的各美国专利和国际专利的完整公开内容通过引用全文纳入 本文以用于所有目的。
[0057] 附图简要说明
[0058] 本发明的干粉制剂可参考附图描述。在这些图中：
[0059] 图1显示溶于液体原料的API部分随着Sapi而变化。
[0060] 图2是就4个不同API填充质量而言的载药量相比名义剂量，描述对喷雾干燥制 剂中载药量效能的影响。
[0061] 图3A是喷嘴组件的分解图，图3B是雾化喷嘴的多路原料管示意图，所述喷嘴的商 标为HYDRA?。
[0062] 图4是实施例9部分结果的图，即就含茚达特罗的制剂而言，计算的溶解茚达特罗 百分比相比总杂质（S对映异构体加经HPLC获得的总杂质）。显示本发明的喷雾混合干粉 比通过常规单一颗粒（单喷嘴）喷雾干燥工艺制备的干粉在化学上更稳定。罗马数字指实 施例9的批号。
[0063] 图5是用Breezhaler(150mcg名义剂量）喷雾给药市售Onbrez药品（标准混合 物）后茚达特罗的"肺剂量"。还显示用Breezhaler递送的茚达特罗喷雾混合制剂所得的对 应"肺剂量"，名义剂量为40mcg、75mcg和150mcg。"肺剂量"指体外测量经过理想Alberta 口喉模型的粉末质量。
[0064] 图6是用不同流速Breezhaler递送的茚达特罗喷雾混合制剂喷雾给药后，茚达特 罗的"肺剂量"。"肺剂量"指体外测量经过理想Alberta口喉模型的粉末质量。
[0065] 图7A-7E的显微照片显示根据本发明实施方式制造的颗粒。
[0066] 图8显示前列环素类似物PULMOSPHEREtm制剂的降解，随着待喷雾干燥的水基原料 中的溶解API百分比而变化。
[0067] 发明详述
[0068] 本发明实施方式涉及在基于悬液的喷雾干燥工艺中改善有效API化学稳定性的 制剂和工艺，这是通过减少悬浮介质如液体中的溶解API部分。溶解API在喷雾干燥期间 转变成无定形APT，其中非晶相通常相对晶体药物其化学稳定性降低，本发明实施方式通过 限制喷雾干燥期间溶于液体的药物量来形成实质上的结晶药物。
[0069] 哮喘/coro治疗的喷雾干燥制剂的高效能（低载药量）能限制这些有效API的颗 粒工程改造策略。例如，在基于悬液的原料中，其中API分散为液体中的精细微晶体，低载 药量可引起溶于液体的溶解性较弱晶体药物部分增加。溶于液体原料的API百分比如下：
[0071]其中Sapi是API溶解度（mg/ml)，$ _8是成孔剂（若制剂中存在）体积部分（v/v)，C@#是原料中的固体浓度（mg/ml)，Xapi是喷雾干燥药品中API的载药量w/w)。载 药量仅涉及名义剂量D_与填充质量m 之比。
[0072]对于3mg填充质量和实际喷雾干燥参数（(J)pfob= 0? 2和C@体=3〇mg/ml), %溶 解减少到溶解度与名义剂量单比，即：
[0074] %溶解降低能通过Sapi减少或者C 或Xapi增加来实现。图1显示溶于液体原料 的API部分随着Sapi而变化。图1的不同线代表不同Xapi值。对于此特定图，假定C@# = 30mg/ml和（^pfi3b= 0? 2。对于Xapi= 2% -5%，（如图2所示这就高效哮喘/COro治疗而 言典型），％溶解为1-10%，甚至当API溶解度低至0.lmg/ml。对于IOOmcg名义剂量，溶 解度>0.1611^/1111的任何4?1会产生>10%无定形含量。因此，溶解度为0.1-1.01^/1111的 有效API面临从水基原料喷雾干燥后非晶含量明显的风险。下表1通过显示与多种哮喘/ COPDAPI相关的名义剂量，进一步阐明潜在效果。
[0075]表1
[0076]
[0077] 在一个实施方式中，本发明涉及制备的水溶液，适宜是稳定的口服水性药物制剂， 包括与赋形剂和水载剂混合的化合物A。这些制备的水性形式有助于提供安全和有效的治 疗。
[0078] 由于喷雾干燥工艺的快速干燥动力学（毫秒时标），溶解的API-般在经喷雾干燥 药品中转化成非晶