一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法
一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法。所述脉冲缓释口服制剂包括缓释药物片芯和时滞衣层；所述缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料；所述的缓释药物微丸包括：空白丸心，50～80%；膨胀层，2～10%；主药层，3～20%和缓释衣层，10～30%。该制备方法包括步骤：（1）将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入包括水和/或C1～C4的醇的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的缓释药物微丸；（2）将缓释药物微丸与片芯辅料混合，直接压片制成缓释药物片芯；（3）在缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。本发明的脉冲缓释口服制剂由同一种微丸快速释放和缓慢释放药物，且吸收稳定、安全性高，个体差异小，毒副作用低。
【专利说明】一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种口服制剂及其制备方法，具体涉及一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]哮喘是呼吸系统最常见的疾病之一。世界卫生组织的一份报告显示，目前，全球有哮喘患者约3亿，中国的哮喘患者约为3000万。哮喘已经成为影响公众健康的主要慢性疾病之一。若治疗不及时、不规范，哮喘容易造成气道狭窄，从而威胁生命，导致死亡。据预计，今后10年内哮喘死亡率将增加几乎20%。
[0003]随着近几年时辰生物学和时辰药理学的发展，科研人员发现人的多种生理指标和某些疾病显示出节律性的特点，特别是哮喘患者，其呼吸困难的发作呈现白天一夜晚变化，常会在凌晨开始发病，并一直持续到8点左右，显示出节律性和暂时性状态。因而，支气管解痉药的理想给药模式为凌晨12点给药并维持到清晨8点。
[0004]沙丁胺醇为P 2选择性受体激动剂，口服有效，半衰期为4~6小时，是治疗支气管哮喘的常用药物。现有的缓释制剂能在一定时间内以恒定或基本恒定的速度释放药物，这种释药模式使得血药浓度稳定，能提高疗效，降低毒性。然而，由于哮喘患者的呼吸困难发作呈白天一夜晚变化，最佳给药时间为凌晨12点，如果睡前服用缓释制剂就会造成药物的不必要浪费，增加毒副作 用，且易产生耐受性。
[0005]国内外已有若干制备时控脉冲口服制剂的方法。如CN1259040C描述了一种在一定的预定时滞后脉冲释放活性物质再缓慢释药的制剂。在该脉冲控释制剂由含有主药的缓释性微球、含有主药的速释部分、以及包裹在缓释性微球和速释部分外的时滞衣层构成。其脉冲和缓控释部分分别由2部分组成，骨架型缓释微球药物释放不完全，制备工艺复杂，不易大生产。而且当制备或存储过程中时滞衣层有所破裂时，速释部分活性成分容易在未达到设定的时间前引起药物的突释。CN1358088A描述了一种口服制剂可以定时脉冲释放活性物质。该制剂在包衣液中加入了有机酸和表面活性剂，有机酸会对机体产生刺激性，而阳离子表面活性剂也会对机体造成毒害。CN1305371A虽然描述了一种无刺激性的延迟释放制剂，然而该制剂释放时间长达12小时，只是达到了控制释放的目的，并没有快速的脉冲释放，不能在短时间内提供一个有效的治疗浓度。而CN1261533A使用了 pH依赖性的材料进行时滞包衣，此类制剂受胃肠道PH值的影响比较大，制剂需要达到小肠以后才能释放活性物质，受患者体内环境、胃肠道蠕动、食物的影响大，个体差异比较大，并不是真正意义上的时间依赖性释放。CN1488332A结合了溶胀层膨胀作用和渗透泵推动的原理，在压制片芯或者制备“分步”脉冲释放胶囊时加入大量的渗透压调节剂如氯化钠、乳糖等，很好的解决了脉冲和缓释的问题。然而，此发明受胃肠道因素(如胃肠道动力、排空速率、食物、胃肠道pH、患者年龄等)等的影响比较大，而且如果单个制剂在制备工艺上有缺陷，会对整个制剂的释药行为产生影响，在给药安全性和有效性方面存在较明显的缺陷。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的时滞性脉冲缓释制剂的缺陷，提供一种新的脉冲缓释口服制剂及其制备方法。本发明的 申请人:根据哮喘等节律性较强的病症的易发时间设计了一个智能给药系统，该系统结合了脉冲与缓释的双重功效，能够在给药过程中减少用药剂量、改善疗效、降低药物给机体带来的毒副作用，从而完成了本发明。
[0007]本发明提供的技术方案之一是:
[0008]一种脉冲缓释口服制剂，其包括缓释药物片芯和包被所述缓释药物片芯的时滞衣层，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10;
[0009]所述的缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料，所述的缓释药物微丸和所述的片芯辅料的重量比为1:4~1:1;
[0010]所述的缓释药物微丸包括空白丸心、包被在所述空白丸心外面的膨胀层、包被在所述膨胀层外面的主药层和包被在所述主药层外面的缓释衣层；其中，空白丸心，50~80% ;膨胀层，2~10% ;主药层，3~20% ;缓释衣层，10~30% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比；所述的膨胀层包括膨胀剂和膨胀层黏合剂；所述的主药层包括主药和辅料，所述的辅料包括黏合剂和润滑剂；所述缓释衣层的材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE和乙基纤维素中的任一种或多种；
[0011]所述的片芯辅料包括膨胀性赋形剂和黏合剂；
[0012]所述的时滞衣层包括30~70%的水不溶且低渗透性材料，8~60%的水不溶但高渗透性材料，5~13%的增塑剂和3~5%的润滑剂，所述的百分比为各组分占时滞衣层的重量百分比；所述的水不溶且低渗透性材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种。
`[0013]本发明中，所述的空白丸心较佳地是市售的粒径为0.3~0.5mm的空白惰性微丸。
[0014]本发明中，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂和膨胀层黏合剂的重量比较佳地为
2:1~6: 1，更佳地为2: I~3:1。所述的膨胀剂可以是本领域常规的各种膨胀剂，较佳地，所述的膨胀剂选自氯化钠、氯化钾、乳糖和甘露糖中的任一种或多种。所述的膨胀层黏合剂可以是本领域常规的各种黏合剂，较佳地，所述的膨胀层黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的任一种或多种。
[0015]本发明中，在所述的主药层中，所述的主药和辅料的重量比较佳地为1: 5~1:1，更佳地为1: 3~1:1 ;所述的主药可以为配合节律性病症进行时滞性给药的药物，较佳地，所述的主药包括沙丁胺醇及其盐类，更佳地，所述的主药为盐酸左旋沙丁胺醇；在所述的辅料中，所述的黏合剂可以是本领域常规的各种黏合剂，较佳地，所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的润滑剂可以是本领域常规的各种润滑剂，较佳地，所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁中的任一种或多种，更优选滑石粉和/或硬脂酸镁。
[0016]本发明中，在所述的主药层中，所述的辅料还可以进一步包括表面活性剂，所述的表面活性剂可以是本领域常规的各种表面活性剂，优选聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中的任一种或多种。
[0017]本发明中，所述的缓释衣层还可以进一步包括水不溶但高渗透性材料、增塑剂和润滑剂中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料较佳地选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种；所述的增塑剂较佳的选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种；所述的润滑剂较佳地选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的任一种或多种。
[0018]本发明中，较佳地，所述的缓释药物微丸包括:空白丸心，60~75% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~15% ;缓释衣层，10~25% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分t匕。更佳地，所述的缓释药物微丸包括:空白丸心，60~70% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~15% ;缓释衣层，10~20% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比。
[0019]本发明中，在所述的片芯辅料中，所述的膨胀性赋形剂可以是本领域各种常规的膨胀性赋形剂，较佳地选自微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的黏合剂可以是本领域各种常规的黏合剂，较佳地选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的任一种或多种。
[0020]在本发明中，所述的片芯辅料还可以进一步包括填充剂和润滑剂中的一种或多种；所述的填充剂可以是本领域常规的各种填充剂，较佳地，所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精和糖粉中的任一种或多种；所述的润滑剂可以是本领域常规的各种润滑剂，较佳地，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的任一种或多种。
[0021]在本发明的一较佳实例中，所述的缓释药物片芯包括如下重量百分比的各组分:缓释药物微丸，20~50% ;膨胀性赋形剂，40~74% ;黏合剂，5~12%。
[0022]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料混合使用，以控制所述时滞衣层中水分的渗透，两者的用量以及所述时滞衣层的增重是控制所述脉冲缓释口服制剂在给药后时滞长短的关键；较佳地，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料的重量比为1: 2~10: I。
[0023]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的增塑剂的主要作用是降低包衣材料的成膜温度，并增加时滞衣层的韧性；所述的增塑剂优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种，更优选柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
[0024]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的润滑剂的主要作用是降低包衣液的粘性，防止在包衣过程中的粘连，保证包衣过程的顺利进行；所述的润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯和微粉硅胶中的任一种或多种；更优选滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
[0025]本发明中，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比优选为1: 10~2: 10，更优选为1: 10~1.5: 10。
[0026]本发明中，所述的时滞衣层的增重程度影响着所述脉冲缓释口服制剂在给药后的时滞长短；较佳地，所述时滞衣层的增重为10~30%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10 ;更佳地，所述时滞衣层的增重为10~20%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~2: 10;最佳地，所述时滞衣层的增重为10~15%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~1.5: 10。
[0027]本发明中，所述的脉冲缓释口服制剂在给药的过程中，脉冲崩解快速释放药物与缓慢释放药物功能的实现均由相同的缓释药物微丸完成。
[0028]本发明提供的技术方案之二是:一种如上所述的脉冲缓释口服制剂的制备方法，其包括如下步骤:
[0029](I)将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸，所述的良性溶剂包括水和/或Cl~C4的醇；
[0030](2)将步骤(1)制备的缓释药物微丸与前述的片芯辅料混合，采用直接压片的方法制成缓释药物片芯；
[0031](3)在步骤(2)制得的缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。
[0032]本发明中，步骤(1)所述的Cl~C4的醇也可以替换为Cl~C4的酮或醚。
[0033]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0034]本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0035]本发明的积极进步效果在于:本发明的脉冲缓释口服制剂将脉冲给药与缓释给药的双释药机制相结合，可用于哮喘等节律性症状较明显的病症的预防和治疗，其剂量根据患者的年龄以及病情决定，一 般为0.05~0.2g/kg体重。本发明中，当所述的缓释药物微丸受到一定的压力时，其缓释衣层会部分破裂，可以在预设的时间内快速地释放出治疗剂量的药物，接着在一个特定的时间段内缓慢释放一定量的药物以维持治疗所需的浓度。因此，本发明的脉冲缓释口服制剂能在预订的时滞后脉冲释放一定剂量的药物，接着再缓慢释放剩余的药物。这种由同一种含药微丸完成快速释放和缓慢释放药物的特点，是本发明的突出优势之一。同时，本发明的脉冲缓释口服制剂所使用的材料对人体胃肠道环境的依赖型小，吸收稳定、安全性高，个体差异小，对人体的毒副作用极低。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]以下结合【专利附图】
【附图说明】本发明的特征和有益效果。
[0037]图1为实施例1所制备的缓释微丸在用于压制缓释片芯前后释放度的比较结果；
[0038]图2为实施例6所制备的脉冲缓释片的释放度结果。
【具体实施方式】
[0039]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中所用到的实验材料如无特别说明，均为常规市售途径获得。
[0040]实施例1
[0041](I)缓释药物微丸的制备
[0042]空白丸心:市售粒径范围为0.3~0.5mm的空白惰性微丸500g ；
[0043]膨胀层:氯化钠12g，聚乙烯吡咯烷酮6g ;溶剂为水，50ml ；[0044]主药层:左旋沙丁胺醇32.4g，羟丙基甲基纤维素30g，滑石粉2g ;溶剂为水，500ml ；
[0045]缓释衣层:丙烯酸树脂NE30D水分散体330g(固含物110g)，单硬脂酸甘油酯15g，微粉硅胶3.6g ;溶剂为水，330ml。
[0046]将处方量膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，采用流化床进行包衣工艺，依次将膨胀层、主药层和缓释衣层包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸。将所得微丸置于60°C烘箱固化12h，放冷备用。
[0047]其中，流化床的主要工艺参数包括:进风温度，30~50°C ;雾化压力，1.5~
1.8bar ;空气流量，70~80m3/h ;物料温度，24~35°C ;蠕动泵转速，4~6rpm。
[0048](2)缓释药物片芯的制备
[0049]由(I)制备的缓释药物微丸600g，微晶纤维素1280g，聚乙烯吡咯烷酮120g。
[0050]将缓释药物微丸、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等按处方量混合，采用直接压片的方法压制成片，获得片芯，硬度6~8kg。
[0051](3)药物释放度的测定及结果分析:
[0052]缓释药物片芯释放度的测定采用《中国药典》2010版附录XC溶出度测定法第二法装置(浆法)进行，转速50rpm，介质为水，温度为37°C ;于0.5、l、2、3、4、5、6、7、8、9h分别取样6ml，同时补充同体积同温度的空白介质，所取样品经0.22um滤膜过滤，取续滤液于276nm处测定吸光度，外标法计算各时间点的释放度。释放度的统计结果如表1所示:
[0053]表1
[0054]
【权利要求】
1.一种脉冲缓释口服制剂，其特征在于，其包括缓释药物片芯和包被所述缓释药物片芯的时滞衣层，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10； 所述的缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料，所述的缓释药物微丸和所述的片芯辅料的重量比为1: 4~1:1 ; 所述的缓释药物微丸包括空白丸心、包被在所述空白丸心外面的膨胀层、包被在所述膨胀层外面的主药层和包被在所述主药层外面的缓释衣层；其中，空白丸心，50~80% ;膨胀层，2~10% ;主药层，3~20% ;缓释衣层，10~30% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比；所述的膨胀层包括膨胀剂和膨胀层黏合剂；所述的主药层包括主药和辅料，所述的辅料包括黏合剂和润滑剂；所述缓释衣层的材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE和乙基纤维素中的任一种或多种； 所述的片芯辅料包括膨胀性赋形剂和黏合剂； 所述的时滞衣层包括30~80%的水不溶且低渗透性材料，8~60%的水不溶但高渗透性材料，5~13%的增塑剂和3~5%的润滑剂，所述的百分比为各组分占时滞衣层的重量百分比；所述的水不溶且低渗透性材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种。
2.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂选自氯化钠、氯化钾、乳糖和甘露糖中的任一种或多种，所述的膨胀层黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的任一种或多种；在所述的主药层中，所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的润滑剂选 自滑石粉和/或硬脂酸镁。
3.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的缓释药物微丸中，空白丸心，60~75% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~20% ;缓释衣层，10~25% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比。
4.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述的空白丸心是粒径为0.3~0.5mm的空白惰性微丸。
5.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂和膨胀层黏合剂的重量比为2:1~6:1 ;在所述的主药层中，所述的主药和辅料的重量比为1: 5~1:1。
6.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述的主药为盐酸左旋沙丁胺醇。
7.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的片芯辅料中，所述的膨胀性赋形剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和预胶化淀粉中的任一种或多种。
8.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~2: 10。
9.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的时滞衣层中，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料的重量比为10:1~1: 2;所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯的任一种或多种；所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
10.如权利要求1~9任一项所述的脉冲缓释口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤: (1)将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸，所述的良性溶剂包括水和/或Cl~C4的醇； (2)将步骤(1)制备的缓释药物微丸与片芯辅料混合，采用直接压片的方法制成缓释药物片芯； (3)在步骤(2)制得的缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。
【文档编号】A61K9/36GK103690507SQ201210375849
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2012年9月27日
【发明者】金方, 王晓维, 闻聪 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【专利摘要】本发明公开一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法。所述脉冲缓释口服制剂包括缓释药物片芯和时滞衣层；所述缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料；所述的缓释药物微丸包括：空白丸心，50～80%；膨胀层，2～10%；主药层，3～20%和缓释衣层，10～30%。该制备方法包括步骤：（1）将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入包括水和/或C1～C4的醇的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的缓释药物微丸；（2）将缓释药物微丸与片芯辅料混合，直接压片制成缓释药物片芯；（3）在缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。本发明的脉冲缓释口服制剂由同一种微丸快速释放和缓慢释放药物，且吸收稳定、安全性高，个体差异小，毒副作用低。
【专利说明】一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种口服制剂及其制备方法，具体涉及一种脉冲缓释口服制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]哮喘是呼吸系统最常见的疾病之一。世界卫生组织的一份报告显示，目前，全球有哮喘患者约3亿，中国的哮喘患者约为3000万。哮喘已经成为影响公众健康的主要慢性疾病之一。若治疗不及时、不规范，哮喘容易造成气道狭窄，从而威胁生命，导致死亡。据预计，今后10年内哮喘死亡率将增加几乎20%。
[0003]随着近几年时辰生物学和时辰药理学的发展，科研人员发现人的多种生理指标和某些疾病显示出节律性的特点，特别是哮喘患者，其呼吸困难的发作呈现白天一夜晚变化，常会在凌晨开始发病，并一直持续到8点左右，显示出节律性和暂时性状态。因而，支气管解痉药的理想给药模式为凌晨12点给药并维持到清晨8点。
[0004]沙丁胺醇为P 2选择性受体激动剂，口服有效，半衰期为4~6小时，是治疗支气管哮喘的常用药物。现有的缓释制剂能在一定时间内以恒定或基本恒定的速度释放药物，这种释药模式使得血药浓度稳定，能提高疗效，降低毒性。然而，由于哮喘患者的呼吸困难发作呈白天一夜晚变化，最佳给药时间为凌晨12点，如果睡前服用缓释制剂就会造成药物的不必要浪费，增加毒副作 用，且易产生耐受性。
[0005]国内外已有若干制备时控脉冲口服制剂的方法。如CN1259040C描述了一种在一定的预定时滞后脉冲释放活性物质再缓慢释药的制剂。在该脉冲控释制剂由含有主药的缓释性微球、含有主药的速释部分、以及包裹在缓释性微球和速释部分外的时滞衣层构成。其脉冲和缓控释部分分别由2部分组成，骨架型缓释微球药物释放不完全，制备工艺复杂，不易大生产。而且当制备或存储过程中时滞衣层有所破裂时，速释部分活性成分容易在未达到设定的时间前引起药物的突释。CN1358088A描述了一种口服制剂可以定时脉冲释放活性物质。该制剂在包衣液中加入了有机酸和表面活性剂，有机酸会对机体产生刺激性，而阳离子表面活性剂也会对机体造成毒害。CN1305371A虽然描述了一种无刺激性的延迟释放制剂，然而该制剂释放时间长达12小时，只是达到了控制释放的目的，并没有快速的脉冲释放，不能在短时间内提供一个有效的治疗浓度。而CN1261533A使用了 pH依赖性的材料进行时滞包衣，此类制剂受胃肠道PH值的影响比较大，制剂需要达到小肠以后才能释放活性物质，受患者体内环境、胃肠道蠕动、食物的影响大，个体差异比较大，并不是真正意义上的时间依赖性释放。CN1488332A结合了溶胀层膨胀作用和渗透泵推动的原理，在压制片芯或者制备“分步”脉冲释放胶囊时加入大量的渗透压调节剂如氯化钠、乳糖等，很好的解决了脉冲和缓释的问题。然而，此发明受胃肠道因素(如胃肠道动力、排空速率、食物、胃肠道pH、患者年龄等)等的影响比较大，而且如果单个制剂在制备工艺上有缺陷，会对整个制剂的释药行为产生影响，在给药安全性和有效性方面存在较明显的缺陷。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的时滞性脉冲缓释制剂的缺陷，提供一种新的脉冲缓释口服制剂及其制备方法。本发明的 申请人:根据哮喘等节律性较强的病症的易发时间设计了一个智能给药系统，该系统结合了脉冲与缓释的双重功效，能够在给药过程中减少用药剂量、改善疗效、降低药物给机体带来的毒副作用，从而完成了本发明。
[0007]本发明提供的技术方案之一是:
[0008]一种脉冲缓释口服制剂，其包括缓释药物片芯和包被所述缓释药物片芯的时滞衣层，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10;
[0009]所述的缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料，所述的缓释药物微丸和所述的片芯辅料的重量比为1:4~1:1;
[0010]所述的缓释药物微丸包括空白丸心、包被在所述空白丸心外面的膨胀层、包被在所述膨胀层外面的主药层和包被在所述主药层外面的缓释衣层；其中，空白丸心，50~80% ;膨胀层，2~10% ;主药层，3~20% ;缓释衣层，10~30% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比；所述的膨胀层包括膨胀剂和膨胀层黏合剂；所述的主药层包括主药和辅料，所述的辅料包括黏合剂和润滑剂；所述缓释衣层的材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE和乙基纤维素中的任一种或多种；
[0011]所述的片芯辅料包括膨胀性赋形剂和黏合剂；
[0012]所述的时滞衣层包括30~70%的水不溶且低渗透性材料，8~60%的水不溶但高渗透性材料，5~13%的增塑剂和3~5%的润滑剂，所述的百分比为各组分占时滞衣层的重量百分比；所述的水不溶且低渗透性材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种。
`[0013]本发明中，所述的空白丸心较佳地是市售的粒径为0.3~0.5mm的空白惰性微丸。
[0014]本发明中，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂和膨胀层黏合剂的重量比较佳地为
2:1~6: 1，更佳地为2: I~3:1。所述的膨胀剂可以是本领域常规的各种膨胀剂，较佳地，所述的膨胀剂选自氯化钠、氯化钾、乳糖和甘露糖中的任一种或多种。所述的膨胀层黏合剂可以是本领域常规的各种黏合剂，较佳地，所述的膨胀层黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的任一种或多种。
[0015]本发明中，在所述的主药层中，所述的主药和辅料的重量比较佳地为1: 5~1:1，更佳地为1: 3~1:1 ;所述的主药可以为配合节律性病症进行时滞性给药的药物，较佳地，所述的主药包括沙丁胺醇及其盐类，更佳地，所述的主药为盐酸左旋沙丁胺醇；在所述的辅料中，所述的黏合剂可以是本领域常规的各种黏合剂，较佳地，所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的润滑剂可以是本领域常规的各种润滑剂，较佳地，所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁中的任一种或多种，更优选滑石粉和/或硬脂酸镁。
[0016]本发明中，在所述的主药层中，所述的辅料还可以进一步包括表面活性剂，所述的表面活性剂可以是本领域常规的各种表面活性剂，优选聚山梨酯和十二烷基硫酸钠中的任一种或多种。
[0017]本发明中，所述的缓释衣层还可以进一步包括水不溶但高渗透性材料、增塑剂和润滑剂中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料较佳地选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种；所述的增塑剂较佳的选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种；所述的润滑剂较佳地选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的任一种或多种。
[0018]本发明中，较佳地，所述的缓释药物微丸包括:空白丸心，60~75% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~15% ;缓释衣层，10~25% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分t匕。更佳地，所述的缓释药物微丸包括:空白丸心，60~70% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~15% ;缓释衣层，10~20% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比。
[0019]本发明中，在所述的片芯辅料中，所述的膨胀性赋形剂可以是本领域各种常规的膨胀性赋形剂，较佳地选自微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的黏合剂可以是本领域各种常规的黏合剂，较佳地选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的任一种或多种。
[0020]在本发明中，所述的片芯辅料还可以进一步包括填充剂和润滑剂中的一种或多种；所述的填充剂可以是本领域常规的各种填充剂，较佳地，所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精和糖粉中的任一种或多种；所述的润滑剂可以是本领域常规的各种润滑剂，较佳地，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的任一种或多种。
[0021]在本发明的一较佳实例中，所述的缓释药物片芯包括如下重量百分比的各组分:缓释药物微丸，20~50% ;膨胀性赋形剂，40~74% ;黏合剂，5~12%。
[0022]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料混合使用，以控制所述时滞衣层中水分的渗透，两者的用量以及所述时滞衣层的增重是控制所述脉冲缓释口服制剂在给药后时滞长短的关键；较佳地，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料的重量比为1: 2~10: I。
[0023]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的增塑剂的主要作用是降低包衣材料的成膜温度，并增加时滞衣层的韧性；所述的增塑剂优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种，更优选柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
[0024]本发明中，在所述的时滞衣层中，所述的润滑剂的主要作用是降低包衣液的粘性，防止在包衣过程中的粘连，保证包衣过程的顺利进行；所述的润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯和微粉硅胶中的任一种或多种；更优选滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
[0025]本发明中，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比优选为1: 10~2: 10，更优选为1: 10~1.5: 10。
[0026]本发明中，所述的时滞衣层的增重程度影响着所述脉冲缓释口服制剂在给药后的时滞长短；较佳地，所述时滞衣层的增重为10~30%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10 ;更佳地，所述时滞衣层的增重为10~20%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~2: 10;最佳地，所述时滞衣层的增重为10~15%，即相应地，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~1.5: 10。
[0027]本发明中，所述的脉冲缓释口服制剂在给药的过程中，脉冲崩解快速释放药物与缓慢释放药物功能的实现均由相同的缓释药物微丸完成。
[0028]本发明提供的技术方案之二是:一种如上所述的脉冲缓释口服制剂的制备方法，其包括如下步骤:
[0029](I)将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸，所述的良性溶剂包括水和/或Cl~C4的醇；
[0030](2)将步骤(1)制备的缓释药物微丸与前述的片芯辅料混合，采用直接压片的方法制成缓释药物片芯；
[0031](3)在步骤(2)制得的缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。
[0032]本发明中，步骤(1)所述的Cl~C4的醇也可以替换为Cl~C4的酮或醚。
[0033]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0034]本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0035]本发明的积极进步效果在于:本发明的脉冲缓释口服制剂将脉冲给药与缓释给药的双释药机制相结合，可用于哮喘等节律性症状较明显的病症的预防和治疗，其剂量根据患者的年龄以及病情决定，一 般为0.05~0.2g/kg体重。本发明中，当所述的缓释药物微丸受到一定的压力时，其缓释衣层会部分破裂，可以在预设的时间内快速地释放出治疗剂量的药物，接着在一个特定的时间段内缓慢释放一定量的药物以维持治疗所需的浓度。因此，本发明的脉冲缓释口服制剂能在预订的时滞后脉冲释放一定剂量的药物，接着再缓慢释放剩余的药物。这种由同一种含药微丸完成快速释放和缓慢释放药物的特点，是本发明的突出优势之一。同时，本发明的脉冲缓释口服制剂所使用的材料对人体胃肠道环境的依赖型小，吸收稳定、安全性高，个体差异小，对人体的毒副作用极低。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]以下结合【专利附图】
【附图说明】本发明的特征和有益效果。
[0037]图1为实施例1所制备的缓释微丸在用于压制缓释片芯前后释放度的比较结果；
[0038]图2为实施例6所制备的脉冲缓释片的释放度结果。
【具体实施方式】
[0039]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中所用到的实验材料如无特别说明，均为常规市售途径获得。
[0040]实施例1
[0041](I)缓释药物微丸的制备
[0042]空白丸心:市售粒径范围为0.3~0.5mm的空白惰性微丸500g ；
[0043]膨胀层:氯化钠12g，聚乙烯吡咯烷酮6g ;溶剂为水，50ml ；[0044]主药层:左旋沙丁胺醇32.4g，羟丙基甲基纤维素30g，滑石粉2g ;溶剂为水，500ml ；
[0045]缓释衣层:丙烯酸树脂NE30D水分散体330g(固含物110g)，单硬脂酸甘油酯15g，微粉硅胶3.6g ;溶剂为水，330ml。
[0046]将处方量膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，采用流化床进行包衣工艺，依次将膨胀层、主药层和缓释衣层包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸。将所得微丸置于60°C烘箱固化12h，放冷备用。
[0047]其中，流化床的主要工艺参数包括:进风温度，30~50°C ;雾化压力，1.5~
1.8bar ;空气流量，70~80m3/h ;物料温度，24~35°C ;蠕动泵转速，4~6rpm。
[0048](2)缓释药物片芯的制备
[0049]由(I)制备的缓释药物微丸600g，微晶纤维素1280g，聚乙烯吡咯烷酮120g。
[0050]将缓释药物微丸、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等按处方量混合，采用直接压片的方法压制成片，获得片芯，硬度6~8kg。
[0051](3)药物释放度的测定及结果分析:
[0052]缓释药物片芯释放度的测定采用《中国药典》2010版附录XC溶出度测定法第二法装置(浆法)进行，转速50rpm，介质为水，温度为37°C ;于0.5、l、2、3、4、5、6、7、8、9h分别取样6ml，同时补充同体积同温度的空白介质，所取样品经0.22um滤膜过滤，取续滤液于276nm处测定吸光度，外标法计算各时间点的释放度。释放度的统计结果如表1所示:
[0053]表1
[0054]
【权利要求】
1.一种脉冲缓释口服制剂，其特征在于，其包括缓释药物片芯和包被所述缓释药物片芯的时滞衣层，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~3: 10； 所述的缓释药物片芯包括缓释药物微丸和片芯辅料，所述的缓释药物微丸和所述的片芯辅料的重量比为1: 4~1:1 ; 所述的缓释药物微丸包括空白丸心、包被在所述空白丸心外面的膨胀层、包被在所述膨胀层外面的主药层和包被在所述主药层外面的缓释衣层；其中，空白丸心，50~80% ;膨胀层，2~10% ;主药层，3~20% ;缓释衣层，10~30% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比；所述的膨胀层包括膨胀剂和膨胀层黏合剂；所述的主药层包括主药和辅料，所述的辅料包括黏合剂和润滑剂；所述缓释衣层的材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE和乙基纤维素中的任一种或多种； 所述的片芯辅料包括膨胀性赋形剂和黏合剂； 所述的时滞衣层包括30~80%的水不溶且低渗透性材料，8~60%的水不溶但高渗透性材料，5~13%的增塑剂和3~5%的润滑剂，所述的百分比为各组分占时滞衣层的重量百分比；所述的水不溶且低渗透性材料选自丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任一种或多种；所述的水不溶但高渗透性材料选自丙烯酸树脂RL、醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或多种。
2.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂选自氯化钠、氯化钾、乳糖和甘露糖中的任一种或多种，所述的膨胀层黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的任一种或多种；在所述的主药层中，所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的润滑剂选 自滑石粉和/或硬脂酸镁。
3.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的缓释药物微丸中，空白丸心，60~75% ;膨胀层，2.5~5% ;主药层，5~20% ;缓释衣层，10~25% ;所述百分比为各组分占微丸总重量的重量百分比。
4.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述的空白丸心是粒径为0.3~0.5mm的空白惰性微丸。
5.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的膨胀层中，所述的膨胀剂和膨胀层黏合剂的重量比为2:1~6:1 ;在所述的主药层中，所述的主药和辅料的重量比为1: 5~1:1。
6.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述的主药为盐酸左旋沙丁胺醇。
7.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的片芯辅料中，所述的膨胀性赋形剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素中的任一种或多种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和预胶化淀粉中的任一种或多种。
8.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，所述时滞衣层与所述缓释药物片芯的重量比为1: 10~2: 10。
9.如权利要求1所述的脉冲缓释口服制剂，其特征在于，在所述的时滞衣层中，所述的水不溶且低渗透性材料与水不溶但高渗透性材料的重量比为10:1~1: 2;所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化单酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯的任一种或多种；所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的任一种或多种。
10.如权利要求1~9任一项所述的脉冲缓释口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤: (1)将膨胀层、主药层和缓释衣层在搅拌下分别加入对应的良性溶剂中，然后依次包裹到空白丸心上，再收集形成的包有缓释衣层的缓释药物微丸，所述的良性溶剂包括水和/或Cl~C4的醇； (2)将步骤(1)制备的缓释药物微丸与片芯辅料混合，采用直接压片的方法制成缓释药物片芯； (3)在步骤(2)制得的缓释药物片芯外包裹时滞衣层，即得。
【文档编号】A61K9/36GK103690507SQ201210375849
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2012年9月27日
【发明者】金方, 王晓维, 闻聪 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
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