一种脉冲释放口服药物制剂及其制备方法

专利名称：：一种脉冲释放口服药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，涉及一种脉冲释放口服药物制剂的剂型组成及其该制剂的制备方法。技术背景随着时辰药理学的研究U，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。但一些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高，如高血压、心绞痛、心肌梗塞、哞喘、帕金森氏症、失眠等疾病，针对这类疾病，在深夜或凌晨给药，将能起到最佳的预防和治疗作用，但在这段时间给药会给患者带来极大不便。普通制剂一般需日服多次(3-4次)，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度；一般的緩释或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度，却不能满足疾病发作节律性的需要，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了其不良反应的发生，以致降低了疗效。尤其是对受首过效应影响大、导致大量降解的药物，緩释会使降解量增加，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用，长期刺激使之灭活，产生耐受性，也会降低疗效，如硝酸酯类药物。为了解决以上难题，脉冲式给药系统又称智能给药系统^A起来，它是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，又称定时钟(Timeclock)或控制突释系统(Controlledexplosionsystems)。脉冲制剂，具有普通制剂或緩释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，^J艮药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。特别地，对于一些在深夜或M易于发病的疾病，将相应药物制成脉冲制剂，在睡觉前服药，经过预定时间的延迟，药物在深夜或凌晨释放，将最大限度地发挥药物的治疗效果和方便患者服用。国内外已有多种方法制备脉冲制剂。可分为包衣脉冲系统、渗透泵脉冲系统和定时脉冲塞胶嚢。在包衣脉冲系统中，是通过控制不同材料的包衣层来达到制剂脉冲释药的效果。如专利W09319741采用了可溶蚀衣层来达到脉冲释药效果，其特点是迟滞包衣层中含有至少一种水溶性纤维素衍生物，通过迟滞衣层的逐渐溶蚀，在经过一段时间后，含药核心暴露在外，药物开始释放。CN1488332A和CN1188131C描述的一种脉冲制剂制备方法，其特征是在迟滞衣层里面含有渗透压调节剂和崩解剂，脉冲原理是当水溶解渗透压调节剂和崩解剂后，通过渗透压和崩解剂的膨胀，破坏最外层的迟滞衣层膜，引起药物脉冲释放。渗透泵及定时脉冲塞胶囊在实际应用中有很大困难，主要是该制剂形式在生产上需要特殊的仪器设备，往往只能在实验室手工制备，难以将其产业化，缺少实用性。
发明内容本发明旨在提供一种新的脉冲释放口服药物制剂及其制备方法，它属于包衣脉冲系统，较现有的脉冲制剂，本发明具有处方简单，工艺成熟，易于实现工业化生产，活性物质在迟滞一段预定时间后，突然释放，脉冲释药效果好，脉冲释药的效果受体内消化道pH值变化影响小等特点。本发明的技术方案是本发明的一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成。本发明的另外一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成。上述两种方法中迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50~200%;所迷的碱性层为药用有机或无机碱性辅料，其重量为含药核心重量的5~30%;所述的迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂瓜；根据需要所述的迟滞衣层中还可以含有重量为5~80份水不溶性聚合物。也可以含有重量为1~IO份增塑剂。本发明所述的迟滞衣层中为了便于包衣层的制备，常常加入抗粘剂，因此，本发明进一步公开了便于制备的脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成；其中碱性层为药用有机或无机碱性辅料，其重量为含药核心重量的5~30%;迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50~200%，迟滞衣层中含有重量为10-90份的聚丙烯酸树脂m，根据需要迟滞衣层中还可含有重量为10-90份的聚丙烯酸树脂m和重量为i~io份的抗粘剂。本发明所述的另外一种含有碱性药用辅料的含药核心的脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成；其中碱性药用辅料重量为核心的5~30%;迟滞衣层相对于含有碱性药用辅料的含药核心的包衣增重为50~200%，迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂m。根据需要迟滞衣层中还可含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂m和重量为1~10份的抗粘剂。为了〗更于更加全面的理解本发明，其详细阐述如下迟滞衣层和碱性层共同构成脉冲衣层，其中迟滞衣层和碱性层在物理结构上是分离的，迟滞衣层的位置在碱性层外层。控制迟滞衣层膜的厚度和组分可控制外部水分渗入的时间，起到一个2-6小时的延时效果，保证活性物质在预定时间内不释放或渗漏；碱性层起到引发内部活性物质脉冲释放的作用，通过溶解迟滞衣层中的聚丙烯酸树脂HI，破坏迟滞衣层膜的结构，使外部水分能够迅速渗入，内部的剂型(即含药核心)能够卩象没有包衣以前一样释放药物，同时，不改变含药核心本身的药物释放行为。本发明的脉冲释放口服药物制剂，也可以根据活性物质与碱性辅料的相容性情况，使含药核心和碱性层不一定要严格分开，可混为一层，即将碱性层中的碱性辅料直接加入含药核心中，所制成的制剂由含有碱性辅料的含药核心和迟滞衣层组成。也可分为两层，也可在两层之间增加一隔离包衣层起到增强药物稳定性的作用。常用的隔离包衣层材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等水溶性成膜包衣材料。本发明所述的相容性指的是药物和所用的碱性辅料不发生化学反应，不会导致药物的含量下降，杂质增加。本发明所述的含药核心为含有药物的颗粒、微丸、微型片或片剂等制剂形式，对于含药核心中的药物没有特别的限制，包括合成的化学药物、生物药物、从植物中提取的活性有效部位，有效活性单一成分等。例如可以是治疗心血管、关节炎、高血压、治疗糖尿病、抗肿瘤药物、治疗胃溃疡等等。经大量实验筛选，由于不同的含药核心，表面积不同，并且所要求的脉冲迟滞时间也不同(根据药物治疗的适应症发作时间和相应的给药时间不同，需要延迟释放药物的时间也不相同)，所以迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重不尽相同，实验数据表明包衣增重可以在50~200%之间，均可以达到良好的脉冲释放效果。通过不同迟滞时间的包衣产品组合使用，可以得到含药核心药物的多次脉冲释放效果。例如将同样含药核心通过迟滞衣层的不同包衣可以得到迟滞时间分别为2小时和6小时的产品，二者组合^f吏用就可以得到药物两次脉冲释放的效果。本发明所述的迟滞衣层中含有聚丙烯酸树脂m是必不可少的。单独使用聚丙烯酸树脂m为包衣材料，可以通过不同包衣厚度来控制水分渗透时间，达到不同的迟滞时间的脉冲效果；为了便于包衣层的制备，根据需要可以加入抗粘剂，实验结果筛选表明聚丙烯酸树脂m和抗粘剂的重量比例为10份~90份的聚丙烯酸树脂m和i份~io份的抗粘剂。但抗粘剂对于含药核心的药物迟滞和脉冲释放效果没有作用，这两种效果仅仅取决于迟滞衣层的厚度和聚丙烯酸树脂m与碱性辅料的相互比例。此外，迟滞衣层根据需要还可以含有水不溶性聚合物，其中所述的水不溶性聚合物包括乙基纤维素、聚甲丙烯酸铵酯I和聚甲丙烯酸铵酯II一种或几种混合物。其中聚甲丙烯酸铵酯I化学组成为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物，聚甲丙烯酸铵酯II化学组成为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(l:2:0.1)共聚物等常用的緩控释包衣成膜材料的一种或数种。这些水不溶性聚合物和聚丙烯酸树脂m的不同比例组合可以得到不同的水分渗透时间，即脉冲释药的迟滞时间。经过大量实验发现迟滞衣层中重量比例为聚丙烯酸树脂m为IO份-90份；水不溶性聚合物为5份~80份；增塑剂含量为1份-10份可以达到良好的迟滞效果。本发明所述的迟滞衣层根据需要还可以含有增塑剂和抗粘剂；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油，甘油，丙二醇一种或几种混合物；抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉珪胶、单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。本发明所述的碱性层为药用碱性辅料，碱性层重量为含药核心重量的5-30%。所述的碱性层是必须的，并JL喊性辅料被溶解后，形成的局部pH值应大于7，常用的有机、无机碱性辅料包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、醋酸钾、醋酸镁、醋酸氢钠、醋酸氢钾、碳酸氢铵、砩酸钠、砩酸钾、砩酸铵、磷酸钾、磷酸镁、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸氢钙、磷酸氢镁等的一种或几种混合物。通过试验，我们发现以上这些碱性不太强的碱性辅料与聚丙烯酸树脂m的组合能非常好的达到以上的设计要求，而强碱性辅料则通常会影响大多数药物的稳定性，不宜采用。本发明所述口服药物脉冲释放制剂的制备，可以采用如下的方法(1)含药核心的制备按照片剂、微型片、微丸或颗粒的制备方法，将活性药物制备成以上制剂形式，作为含药核心。(2)碱性层的制备将碱性辅料溶于水溶液中，釆用流化床将碱性辅料包于含药核心上，控制包衣增重5-30%，制得碱性含药核心。(3)迟滞衣层的制备称取重量为10份-90份的聚丙烯酸树脂m，l份-10份抗粘剂或5份~80份不溶性聚合物或1份~10份增塑剂，采用以上包衣材料的有机溶液或水M体，将上述包衣溶液包于碱性含药核心，控制包衣增重50~200%，即得。本发明所述的对于碱性层加入含药核心的口服药物脉冲释放制剂的制备方法，其特征在于(l)碱性含药核心的制备按照片剂、微型片、微丸或颗粒的制备方法，将活性药物和碱性辅料混合制备成以上制剂形式，碱性辅料重量为核心的5~30%,作为碱性含药核心；(2)迟滞衣层的制备称取重量为5份-90份的聚丙烯酸树脂m，1份-10份抗粘剂或5份~80份不溶性聚合物或1份~10份增塑剂，采用以上包衣材料的有机溶液或水^t体，将上述包衣溶液包于碱性含药核心，控制包衣增重50~200%，即得。本发明所述口服药物脉冲释放制剂的释药机制为水透过迟滞衣层膜緩慢向制剂内部渗透，通过控制迟滞衣层膜的厚度和组分可以控制迟滞的时间，当水分渗透到碱性层时，溶解碱性辅料，形成了一个pH值大于7的局部内环境，使得迟滞衣层中的聚丙烯酸树脂ffl溶解，迟滞衣层膜结构被破坏，外部水分迅速渗入，活性物质很快被溶解并释放。本发明所述的迟滞衣层中必须含有聚丙烯酸树脂m,化学组成为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物，商品名EudragitSIOO，因聚丙烯酸树脂m在pH值小于7的环境中不溶解，而人体消化道从胃到结肠上部的小肠段，消化液的pH值均小于7，从结肠开始pH值才开始大于7，通常胃内容物到达结肠需6-8小时，而脉冲制剂的迟滞^1计时间为2-6小时，制剂尚未到达结肠处，脉冲釋，放过程已经完成，因而虽然聚丙烯酸树脂IH为pH依赖性材料，但脉冲释药的效果在人体内并不受消化液pH值的影响。另外可含有乙基纤维素，聚甲丙烯酸铵酯化学组成为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(l:2:0.2)共聚物，聚甲丙烯酸铵酯II化学组成为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氣化三甲胺基乙酯(l:2:0.1)共聚物等常用的緩控释包衣成膜材料的一种或数种，这些材料和聚丙烯酸树脂m的不同比例组合，可以得到不同的水分渗透时间，即脉冲释药的迟滞时间。经过大量实验发现迟滞衣层中重量比例为聚丙烯酸树脂in为10份-90份；水不溶性聚合物为5份~80份；增塑剂含量为1份-10份可以达到良好的迟滞效果。通过调节迟滞衣层中聚丙烯酸树脂IH的固体含量和迟滞衣层的包衣增重，可以使不同的含药核心得到2-6小时的迟滞时间和脉冲效果。这里所说的迟滞时间指药物累计释放小于本身含量10%的时间。本发明的制剂结构和释药机制与已有报道的脉冲制剂相比具有如下的突出特点(1)本发明的制剂基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层、迟滞衣层。其中对含药核心无特殊要求，迟滞衣层中必须含有聚丙烯酸树脂m，碱性层溶解后，形成的局部pH值在7以上，这样的结构不会影响含药核心的释药行为，即无论含药核心本身是迅速溶解释放的，还是緩慢溶解释放的制剂，在碱性辅料和迟滞衣层反应后，药物释放仍然和含药核心制剂释放行为一致。(2)本发明采用适宜的高分子包衣材料，该材料的溶解不受胃肠道pH值变化的影响，只取决于水分的渗透；同时在控制水分渗透时间(迟滞时间)的基础上，由内部辅料接触渗透进的水分后与外层高分子材料发生物理化学反应，形成孔道或通路，引发制剂中药物的释放(3)本发明通过设计制剂的特殊物理结构来达到口服制剂脉冲释放的效果，实施过程中证明制剂的物理结构是获得脉冲释放效果的关键要素，本发明制备的脉冲制剂能确保活性物质的释放迟滞时间可控，活性物质从开始释放到释放结束快速完全，脉冲效果明显，重现性好。(4)本发明通过不同迟滞时间的包衣产品组合使用，可以得到含药核心药物的多次脉冲释放效果。(5)本发明所采用的辅料均为常用的商业上易获得药用辅料，本发明的制备工艺简单成熟，易实现工业化生产。说明书附图图1为脉冲制剂在不同介质中的释放。图2为碱性层不同增重对脉冲释放的影响。图3为迟滞衣层不同增重对释放的影响。图4为聚丙烯酸树脂ffl树脂用量对脉冲释放的影响。图5为緩释制剂含药核心的脉冲释放曲线。图6为不同碱性辅料对脉冲释放的影响。图7为微型片脉冲包衣释放曲线图。图8为片剂脉冲包衣释放曲线图。图9为颗粒剂脉冲包衣释放曲线图。图IO为械性层加入含药核心的脉冲释放曲线图。对于实施例中附图的进一步说明(1)实施例1制备的样品在以下释放介质中的释放情况见附图1:纯水、pH5.0、pH6.8的磷酸盐緩冲液以及经0.lmol/L的盐酸溶液中2小时后再置pH6.8的磷酸盐緩冲液中。由图1可知，样品在不同pH值的水溶液中药物释放无明显差异。(2)实施例1和2制备的样品在pH6.8的磷酸盐緩冲液中的释放曲线见附图2，由图2可知，不含碳酸氢钠碱性层的样品药物在3小时内不释放，3小时后緩慢释放，而包有碳酸氢钠碱性层的样品在3小时内不释放，3小时后迅速释放完全，有一明显的脉冲释放过程。由图2可知碳酸氢钠增重在5%以下的样品释放到完全的时间略有延长，增重在5%以上的样品释放情况没有明显差异。(3)实施例3制备的样品在pH6.8磷酸盐緩冲液中的释放曲线见图3，由图可知，随着迟滞衣层包衣增重的增加，药物的迟滞时间延长，而药物从开始释放到完全的时间没有明显变化。(4)实施例4-6与1制备样品释放曲线见附图4，由图可知，在增重相同的条件下，迟滞时间区别不大；随着聚丙烯酸树脂m含量的增加，药物从开始释放到完全的时间也有所增加，脉冲效果变好，而高含量的聚丙烯酸树脂m释放效果相差不大。(5)实施例7制备样品体外释放曲线见附图5，由图可见緩释小丸包衣后有明显的迟滞时间，同时后面緩释效果良好。(6)实施例8经测定释放曲线见附图6，由图可知，不同的碱的处方释放效果相差不大。(7)实施例9释放效果见附图7，由图可知，包衣后的微型片有明显2小时迟滞时间后迅速释放完全，得到脉冲的释放效果。(8)实施例IO释放结果见附图8，片剂经迟滞衣层包衣后释放有明显的迟滞时间，经一段时间后iS^释放完全，达到脉冲的效果。(9)实施例11释放结果见附图9,颗粒剂经迟滞衣层包衣后释放有明显的迟滞时间，经一段时间后迅速释放完全，达到脉冲的效果。(10)实施例12为将碱性层加入含药核心的释放情况，经测定释放曲线见附图10，同样可以达到良好的脉冲释放效果。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的描述。本发明的实施例中做为一般的代表列举了但不限于硝酸异山梨酯、盐酸普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇等药物，上述药物列表并非是详尽的，许多其它的药物也适用于本发明，既可单独使用也可与其他药物结合混合使用。本发明所述的聚丙烯酸树脂m、乙基纤维素、聚甲丙烯酸铵酯I和聚甲丙烯酸铵酯II、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油，甘油等等均可以从市场上购买到。(一)、硝酸异山梨酯脉冲微丸实施例中测定样品的释放条件照《中国药典2005年版》附录相关规定，采用转篮法、100转/分、37土0.5X:、900ml释放^^质。实施例1含药核心处方淀粉蔗糖空白丸芯硝酸异山梨酯水400g100glkg制备工艺将硝酸异山梨酯溶于水中，采用流化床包衣，进风口温度50±2TC，流速5mL/min,将硝酸异山梨酯包于空白丸芯上，制得含药核心。碱性层处方碳酸氢钠10%(w/v)，加水至100%制备工艺将碳酸氢钠溶于水，采用流化床包衣，将碳酸氢钠包于含药核心上，包衣增重10%，制得碱性含药核心。迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)9滑石粉0.9加95%乙醇至100%，聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)重量约为90克(每100克迟滞衣层)制备工艺采用流化床包衣，进风口温度40±1匸，流速5mL/min,将上述包衣溶液包于碱性含药核心上，包衣增重100%。实施例2照实施例1中样品原辅材料及制备方法，分别制备碱性层包衣增重为0%，3%、5%、10%、20%、30%，迟滞衣层增重均为100%的样品。实施例3照实施例1中样品原辅材料制备方法，制备碱性层包衣增重为10%,迟滞衣层增重分别为50%、100%、200%的样品。实施例4含药核心处方、制备工艺照实施例1碱性层处方磷酸氢二钾10%(w/v)，加水至100%;制备工艺将砩酸氢二钾溶于水，采用流化床包衣，将磷酸氢二钾包于包碱性层含药核心上，包衣增重10%，制得含药核心。迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂HI(EudragitS100)1.3乙基纤维素6.3癸二酸二丁酯1.5滑石粉0.9加95%乙醇至IOOX，聚丙烯酸树脂m重量约为13克(每IOO克迟滞衣层)制备工艺采用流化床包衣，进风口温度40土ir:，流速5mL/min，将上述包衣溶液包于上述含药核心上，包衣增重100t实施例5含药核心处方、制备工艺照实施例1碱性层处方醋酸氢钠10%(w/v)，加水至画制备工艺将醋酸氢钠溶于水，采用流化床包衣，将醋酸氢钠包于碱性层含药核心上，包衣增重10%，制得含药核心5。迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)8.0聚甲丙烯酸铵酯I4.1邻苯二甲酸二丁酯0.5硬脂酸镁0.7加95%乙醇至100%，聚丙烯酸树脂111重量约为60克(每100克迟滞衣层)。制备工艺采用流化床包衣，温度40士11C，流速10mL/min，将上述包衣溶液包于上述含药核心上，包衣增重100%。实施例6含药核心处方、制备工艺照实施例1碱性层处方碳酸钠10%(w/v)，加水至100%制备工艺将碳酸钠溶于水，采用流化床包衣，将碳酸钠包于包碱性层含药核心上，包衣增重10%，制得含药核心6。迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)8聚甲丙烯酸铵酯II1甘油三乙酸酯0.6微粉硅胶0.4加95%乙醇至100%，聚丙烯酸树脂in重量约为80克(每100克迟滞衣层)。制备工艺采用流化床包衣，温度40士11C，流速10mL/min将上述包衣溶液包于上述含药核心上，包衣增重100%。(二)普萘洛尔延迟緩释微丸实施例中测定样品的释放条件照《中国药典2005年版》附录相关规定，采用桨法、50转/分、37±0.5X:、900ml释放介质。实施例7緩释微丸处方丸芯处方％(w/w)普萘洛尔30微晶纤维素70制备工艺加入20%乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板(孔径0.8腿)挤出，条状颗粒置滚圆机内滚圃，丸芯于501C干燥5h，筛分18-24目药芯。緩释包衣液处方％(v/v)Surelease水^ft体(固体含量25%)60去离子水40制备工艺采用流^ft床底喷包衣，包衣液;线为3mL/min,进风口温度为30±1"C。制得的緩释小丸作为含药核心。碱性层和迟滞衣层处方及制备工艺同实施例1(三)硫酸沙丁胺醇脉冲制剂实施例中测定样品的释放条件照《中国药典2005年版》附录相关规定，采用桨法、50转/分、37±0.5TC、900ml释放介质。实施例8含药核心处方％(w/w)微晶纤维素98硫酸沙丁胺醇2制备工艺加入20%乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板(孔径1.0mm)挤出，条状颗粒置滚圓机内滚圆，丸芯于501C干燥5h，筛分18-24目药芯。隔离层处方羟丙基甲基纤维素5%(w/v)，加水至100%。制备工艺将羟丙基甲基纤维素溶于水中，采用流化床包衣，将羟丙基甲基纤维素包于上述含药核心上，增重2%,制得碱性含药核心。碱性层、迟滞衣层处方见实施例1，其中碱性层选用碳酸氩钠、醋酸钾、磷酸氢二钾或磷酸氢二铵。实施例9微型片芯处方%(w/w)石危酸沙丁胺醇20拔吏晶纤维素60可压性淀粉15.4羧甲基淀粉钠34%聚维酮1硬脂酸镁0.6制备工艺按上述处方比例，将硫酸沙丁胺醇与微晶纤维素置混合器内，干混合8分钟，再将可压性淀粉，羧甲基淀粉钠置混合器内，干混15分钟，将粘合剂加至混合物中，制成软材，过筛成大小均匀的颗粒，放入烘箱干燥5小时，加硬脂酸镁混合6分钟，压成片芯，片重120mg,直径5mm，作为含药核心。碱性层与迟滞衣层处方见实施例1，用流化床对微型片芯进行喷雾包衣，碱性层增重15%，迟滞衣层增重100%。实施例10<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制备工艺按上述处方比例，将石危酸沙丁胺醇与微晶纤维素、十二^J^酸钠置混合器内，干混合10分钟，再将预^_淀粉、羧甲基淀粉钠置混合器内，干混合IO分钟，将粘合剂4%羟丙甲纤维素加至混合物中，制成软材，过筛制成大小均匀的颗粒，iOv烘箱内501C干燥3小时，加微粉硅胶混合5分钟，压成微型片含药核心，。碱性层处方碳酸氢钠10%(w/v)，羟丙甲纤维素4%(w/v)，加水至100%制备工艺将碳酸钠溶于7JC，采用包衣锅包衣，将碳酸钠包于微型片含药核心上，包衣增重18%，制得碱性含药核心。迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)9杼檬酸三乙酯0.6滑石粉0.4加95%乙醇至100%制备工艺采用高效包衣锅包衣，温度40土11C，流速5mL/min将上述包衣溶液包于碱性含药核心上，包衣增重分别为50%、90%、120%。释放曲线见附图8实施例11硫酸沙丁胺醇颗粒处方％(w/w)硫酸沙丁胺醇25羧甲基淀粉钠20淀粉5羟丙甲基纤维素5蔗糖45制备工艺将上述原辅料分别过120目筛后，用50%的乙醇作湿润剂，制成软材，用16#尼龙筛网整粒。隔离层，碱性层以及迟滞衣层处方见实施例1，实施例12丸芯处方％(w/w)微晶纤维素70硫酸沙丁胺醇2碳酸氢钠28制备工艺加入20%乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板(孔径1.0mm)挤出，条状颗粒置滚圆机内滚圓，丸芯于50C干燥5h，筛分18-24目碱性含药核心,迟滞衣层处方％(w/v)聚丙烯酸树脂m(EudragitS100)6癸二酸二丁酯0.6滑石粉1.5加95%乙醇至100%制备工艺采用底喷流化床包衣，包衣液流速为6mL/min,进风口温度为40±l匸，包衣增重100%,经测定释放曲线见附图10。虽然上述内容通过实施例的方式处于清楚理解的目的进行了详细的描述，但本领域技术人员显然懂得某些改变和改进，可以从上述内容中理解得到，并且可以在所附权利要求书的范围内实现而不需要过多的实验，上述实施例仅仅是代表性的举例说明而不是限定。权利要求1.一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成。2、一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成。3、如权利要求1-2所述的脉冲释放口服药物制剂，其中所述的含药核心为含有药物的颗粒、微丸、微型片或片剂。4、如权利要求1-2所述的脉冲释放口服药物制剂，其特征在于迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50~200%。5、如权利要求l-2所述的脉冲释放口服药物制剂，其中所述的碱性层为药用有机或无机喊性辅料，其重量为含药核心重量的5~30%。6、如权利要求1-2所述的脉冲释放口服药物制剂，其中所述的迟滞衣层中含有重量为1090份的聚丙烯酸树脂in。7、如权利要求1-2所述的脉冲释放口服药物制剂，其中所述的迟滞衣层中含有重量为10-90份的聚丙烯酸树脂m和重量为1~10份的抗粘剂。8、如权利要求1或2所述的脉冲释放口服药物制剂，其中所述的迟滞衣层中还含有重量为5~80份水不溶性聚合物或1~10份增塑剂。9、如权利要求8或9所述的脉冲释放口服药物制剂，其中水不溶性聚合物包括乙基纤维素、聚曱丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II一种或几种混合物；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇一种或几种混合物；抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉珪胶、单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。10、一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成；其中碱性层为药用有机或无机喊性辅料，其重量为含药核心重量的5~30%;迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂m，迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50~200%。11、一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药核心、碱性层和迟滞衣层组成；其中碱性层为药用有机或无机喊性辅料，其重量为含药核心重量的5-30%;迟滞衣层相对于含药核心的包衣增重为50~200%，迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂ffl和重量为1~10份的抗粘剂。12、一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成；其中碱性药用辅料重量为核心重量的5~30%;迟滞衣层相对于含有碱性药用辅料的含药核心的包衣增重为50~200%,迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂111。13、一种脉冲释放口服药物制剂，其特征在于该制剂为包衣制剂，由含有碱性药用辅料的含药核心和迟滞衣层组成；其中碱性药用辅料重量为核心重量的5~30%;迟滞衣层相对于含有碱性药用辅料的含药核心的包衣增重为50~200%,迟滞衣层中含有重量为10~90份的聚丙烯酸树脂111和重量为1~IO份的抗粘剂。14、如权利要求11-14所述的脉冲释放口服药物制剂，其特征在于所述的迟滞衣层中还含有重量为5~80份水不溶性聚合物或1~10份增塑剂。全文摘要本发明公开了一种脉冲释放口服药物制剂及其制备方法，该制剂为多层包衣制剂，由内到外分别为含药核心、碱性层、迟滞衣层。其中含药核心为含有药物的颗粒、微丸、微型片或片剂等制剂形式；碱性层为药用碱性辅料；迟滞衣层中含有包衣材料聚丙烯酸树脂Ⅲ。通过调节迟滞衣层的厚度和包衣材料的比例可获得2-6小时的药物迟滞释放时间。本发明的脉冲释放口服药物制剂具有活性物质在迟滞一段预定时间后，突然释放，脉冲释药效果好，脉冲释药的效果不受体内消化道pH值变化影响的特点，同时脉冲释放口服药物制剂处方简单，工艺成熟，易于实现工业化生产。文档编号A61K9/16GK101219118SQ20071005641公开日2008年7月16日申请日期2007年1月8日优先权日2007年1月8日发明者衡刘,王春龙,滔马申请人:天津药物研究院