专利名称：：一种治疗糖尿病的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗糖尿病的药物。技术背景葡萄糖是细胞主要能源之一，经由血液输送到细胞。葡萄糖有内源性(糖原源、脂肪源、氨基酸源)及外源性来源，人每天所食淀粉是外源性葡萄糖的主要来源，当葡萄糖的代谢出现问题，表现为血糖异常时发生糖尿病。糖尿病是很一种发病率很高的疾病。糖尿病的发病有遗传的先天因素和饮食生活或运动量等环境导致的后天因素。糖尿病是由持续的高血糖状态或耐糖能力低下引起的慢性、全身代谢异常而导致的疾病。引起病症的原因有胰岛素生成障碍，分泌障碍，或分泌的胰岛素为受体细胞感受能力低下等多种原因。而高血糖特别是餐后高血糖是其典型的症状，餐后高血糖引发一系列并发症，并可危及生命。长期以来一直在对糖尿病进行检查及治疗方面的研究。作为口服降糖药，有磺酰脲剂(例如，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，优降糖)，双胍剂(例如，二甲双胍，丁二胍)，a-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖，伏波列糖)等，另外，现在还研制出了胰岛素抵抗改善剂(例如，特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮)等。化学合成类药物均具有一定的毒副作用，长期服用常出现一定的不良反应。如吡格列酮的不良反应有呼吸道感染、头痛、鼻窦炎、肌炎、糖尿病加重、咽炎等。糖尿病人的餐后高血糖是糖尿病并发症的主要原因，解决餐后高血糖问题一直被重视。因为进餐是间歇性的，淀粉消化生成的葡萄糖吸收入血表现的血糖浓度是波动的，餐后血糖浓度高于空腹血糖浓度，通常高出34个mmol/L(通常血糖在进食后1530min出现峰值)。可以通过不同的方法降低血糖的波动，达到治疗糖尿病的目的。一种方法是降低葡萄糖生成的速度，例如以葡萄糖苷酶抑制剂降低淀粉消化生成葡萄糖的速度；另一种方法是将淀粉生成的葡萄糖向肠道迁移的速度降低，因而降低肠道吸收葡萄糖的速度，使葡萄糖缓释并均匀吸收。(参考文献:[1]HoltS,HeadingRC,CarterDC,PrescottLF,TothillP.Effectofgelgibreongastricemptyingandabsorptionofglucoseandparacetamol丄ancet1979,1,636-9;[2〗Cameron-SmithD,CollierGR,O，DeaK.Effectofsolubledietaryfibreontheviscosityofgastrointestinalcontentsandtheacutegly-caeininresponseintherat.BrJNutr1994,71:563-71;[3]MeehyeKim,Ph.D.High-methoxylpectinhasgreaterenhancingeffectonglucoseuptakeinintestinalperfusedrats.Nutrition,2005,21:372-377)。
发明内容本发明提供一种治疗糖尿病的药物，是为了解决将淀粉生成的葡萄糖向肠道迁移的速度降低问题，从而降低肠道吸收葡萄糖的速度，使葡萄糖缓释并均匀吸收来治疗糖尿病。1)本发明提供一种治疗糖尿病的药物，其构成为以聚半乳糖醛酸甲酯复合物为活性成分；所述的聚半乳糖醛酸甲酯是聚半乳糖醛酸的甲基酯化物，聚半乳糖醛酸为a-D-半乳糖醛酸残基通过a(1—4)糖苷键连接而成；所述的聚半乳糖醛酸甲酯的酯化度为30%60%;所述的聚半乳糖醛酸甲酯的分子量为1X104—40X104;所述的聚半乳糖醛酸甲酯复合物为聚半乳糖醛酸甲酯中复合钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子；所述的含有钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子的金属盐与聚半乳糖醛酸甲酯的质量配比为1:501:5。聚半乳糖酵酸存在于植物相邻细胞壁间，人们所食的蔬菜、水果中含有大量的聚半乳糖醛酸，但是这些聚半乳糖醛酸已经是凝胶态，不能起到治疗糖尿病的作用。常用的果胶即是聚半乳糖醛酸，是一种分子量在50000180000间的大分子，其分子中的半乳糖醛酸可以部份甲基酯化，是一种商品化供应的材料，经多年的应用测试，是无毒性食物，不限量食用，主要用于食品的果冻中。研究结果发现，本发明中的活性成分聚半乳糖醛酸甲酯具有良好的成凝胶性能，单糖、多糖、多元醇、酸、一些蛋白质、多价离子、低温可使其凝胶化，且一定条件下的凝胶具有凝胶化温度可逆性。这种多因素包括化学和物理因素致其凝胶化的特性，为其具有降低餐后血糖作用提供了基础。聚半乳糖醛酸甲酯本身可以在酸性条件下成凝胶，但实验证明，聚半乳醛糖酸甲酯单独使用降餐后血糖效果不明显，而复合了多价离子的聚半乳糖醛酸甲酯复合物降餐后血糖效果非常显著，原因在于聚半乳糖醛酸甲酯酸凝胶强度较弱，而复合多价离子后凝胶强度较大。2)本发明提供的一种治疗糖尿病的药物的制备方法如下①聚半乳糖醛酸甲酯制备方法所述的聚半乳糖醛酸甲酯提取原料为冰粉子、苹果皮、桔皮、豆腐柴叶。提取方法为化学法工艺原料-干燥-切碎-灭酶-分离纯化-干燥-得到聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末。(参考文献《食品胶和工业胶手册》福州，福建人民出版社，1987，285-309)过程为发明人在制备方法的分离纯化过程中，将提取液调制中性条件，而非酸性条件。这样较其它酸性提取方法能够更好得控制果胶的酯化度，以得到理想酯化度的果胶产品。②聚半乳糖醛酸甲酯复合物的制备以聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末与钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子的金属盐粉末混合均匀；所述的含有钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子的金属盐与聚半乳糖醛酸甲酯的质量配比为1:501:5，得到一种治疗糖尿病的药物聚半乳糖醛酸甲酯复合物。3)本发明提供的一种治疗糖尿病的药物的治疗机理食物在进餐后在胃中形成食糜，以一种合适的物质使食糜形成凝胶，在凝胶中，消化在正常进行，但消化后的葡萄糖在凝胶中向肠道的移动受到限制，葡萄糖被肠道吸收的速度因而减缓，必须在胃中将食糜转变为凝胶态是这一发明的关键。当聚半乳糖醛酸甲酯复合物以适当浓度的水溶液在餐间服用，聚半乳糖醛酸甲酯复合物水溶液进入胃中，与胃中食糜混合，在胃酸作用下，聚半乳糖醛酸甲酯复合物与食糜混合物形成强度较大的凝胶。该凝胶可使小肠内容物的粘性增加，降低葡萄糖由肠腔向粘膜细胞扩散的速度，并在肠内形成一层胶基层，使肠内非搅动层厚度增加，直接延缓和阻碍小肠细胞吸收葡萄糖。并且可以减小胃排空速率，减缓食物由胃进入小肠的进程，改善餐后血糖水平的波动。这些作用均导致了葡萄糖吸收速度的下降和吸收量的减少，也使葡萄糖耐量曲线变得平缓。4)本发明提供的一种治疗糖尿病的药物的用法和用量聚半乳糖醛酸甲酯复合物起到治疗糖尿病的作用，受到以下重要条件的约束其一是水溶液浓度，要在一个合适的浓度才能在酸作用下生成凝胶，这个水溶液在室温时应是液态，在酸性条件(胃酸ph=l)时是凝胶态；其二是人体温度为36.8°C，在人体温度时，这种凝胶不能破坏；其三是聚半乳糖醛酸甲酯在液态时易降解，降解使其失去凝胶性能而失效，因而制剂应是固态的，服用时用水溶解，即冲剂形式的给药。药物用量以每餐食用淀粉类主食每100g为标准，本发明药物的用量为812g。服用方法本发明最佳剂型为固体冲剂，以冲剂形式餐前或餐中服用。注意事项用于溶解冲剂的水量不宜较多，以100ml水溶解lg冲剂量为准，尽量减少水量，已达到较好控制血糖效果。另外，溶解冲剂的水温至少应保持在45t:以上，避免使用较凉的水溶解冲剂。5)本发明提供的--种治疗糖尿病的药物的毒副作用的鉴定本发明有效成分聚半乳糖酸酸甲酯属果胶类多糖，果胶类多糖是经过FDA认证的可添加到食品中的多糖，广泛应用于食品行业中，如果酱、果子冻、橘子果冻等产品均为果胶的主要产品，无任何毒副作用。因此在我们规定的剂量范围内服用不会产生任何副作用，但如果大大超过剂量服用会给肠道造成负担，影响消化。6)有益效果和特点以正常大鼠实验结果为例来说明本发明的有益效果和特点。在灌食等剂量淀粉溶液前提下，无钙实验组添加了0.4%5%聚半乳糖醛酸甲酯，含钙实验组添加了0.4%5%聚半乳糖醛酸甲酯与Ca^复合物，而对照组不做任何添加。结果显示，聚半乳糖醛酸甲酯单独使用基本与对照组相同，没有显著的降低餐后血糖的作用，而复合钙离子的中酯化度果胶则具有良好的降餐后血糖效果。较对照组，含钙实验组餐后血糖峰值升高幅度降低了46.1%。由于餐后的血糖高峰是糖尿病人并发症的独立高危因素，因此本发明对于餐后血糖高峰的降低具有较大的临床治疗意义。图1是聚半乳糖醛酸甲酯对正常鼠餐后血糖影响图。图中的曲线l是对照组，曲线2是无钙组，曲线3是加钙组。图2是聚半乳糖醛酸甲酯对正常鼠餐后血糖升高幅度影响图。具体实施例方式实施例1.聚半乳糖醛酸甲酯的提取分离制备称取一定量预处理好的薜荔籽,倒入大烧杯中,加入NaHC03调节PH至中性，不时搅拌，约4-5小时待胶液完全溶出后，离心机离心。取上清果胶液于5060。C真空浓縮至干物质量含量的5。/。，于5060。C边搅拌边以lml/min的速度逐滴加入无水乙醇(滴至混合液的酒精浓度为55%60%)，溶液逐渐变稀，再以2.5ml/min的速度逐滴加入无水乙醇(滴至混合液的酒精浓度在70%80%)。离心弃上清液，沉淀加无水乙醇浸洗搅拌，离心，反复两次至浸出液无色为止，置于60"C以下的真空干燥箱中干燥。干燥后白色粉末即为聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末。实施例2.聚半乳糖醛酸甲酯凝胶的制备酸凝胶的生成取精制的聚半乳糖醛酸甲酯lg，溶于300ml饮用水中，形成聚半乳糖醛酸甲酯水溶液，在搅拌条件下滴加lmol/L的HC1，到pH=3时，聚半乳糖酸酸甲酯生成透明凝胶，且凝胶在36.8。C不溶解。Ca离子凝胶的生成取精制的聚半乳糖醛酸甲酯lg，溶于300ml饮用水中，形成聚半乳糖醛酸甲酯水溶液，在搅拌条件下滴加过饱和的Ca(OH)2溶液4.5ml时，聚半乳糖醛酸甲酯生成透明凝胶，此时凝胶PH值为7.3，且凝胶在36.8t:不溶解。实施例3.聚半乳糖醛酸甲酯复合物的制备准确称取聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末100g，羟基乙酸钙粉末20g,混合均匀即制得聚半乳糖醛酸甲酯复合物。实施例4.聚半乳糖醛酸甲酯复合物的制备准确称取聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末100g，羟基乙酸钙粉末10g，混合均匀即制得聚半乳糖醛酸甲酯复合物。实施例5.聚半乳糖醛酸甲酯复合物的制备准确称取聚半乳糖醛酸甲酯纯化粉末100g，羟基乙酸钙粉末2g，混合均匀即制得聚半乳糖醛酸甲酯复合物。实施例6.聚半乳糖酸酸甲酯的酸凝胶对葡萄糖的控制释放空白组取10g葡萄糖固体溶于300ml饮用水中，搅拌均匀完全溶解。实验组取精制的聚半乳糖醛酸甲酯lg，溶于含10g葡萄糖的300ml饮用水中，形成聚半乳糖醛酸甲酯-葡萄糖水溶液。将实验组水溶液在搅拌条件下滴加lmol/L的HC1，到pH=3时，聚半乳糖醛酸甲酯生成透明凝胶。将空白组与实验组样品分别装入透析袋中，于36.8。C恒温淋洗反应瓶中循环水浸提4h。将淋洗液均定容至50ml，测其旋光度值，代入标准曲线计算迁移出葡萄糖总量。空白组迁移出葡萄糖总量为8.42g，实验组迁移出葡萄糖总量为4.56g。因此，聚半乳糖醛酸甲酯酸凝胶显著降低了4h内葡萄糖的释放总量，相对于空白组，实验组释放总量降低了45.8%，具有明显的控制葡萄糖释放的作用。实施例7.聚半乳糖醛酸甲酯对淀粉消化酶的作用称取淀粉10g两份，空白组将10g淀粉溶于300ml饮用水中，实验组将10g淀粉溶于含0.3%聚半乳糖醛酸甲酯的300ml饮用水中。两组同时加入10ml0.4。/。淀粉酶溶液，在36.8。C条件下，经4小时，测定溶液中葡萄糖含量。空白组葡萄糖生成量为9.83g，实验组葡萄糖生成量为9.79g，因此聚半乳糖醛酸甲酯对淀粉消化酶无抑制作用。实施例8.聚半乳糖醛酸甲酯/淀粉/淀粉酶凝胶相中葡萄糖的控制释放空白组取10g淀粉溶于300ml饮用水中，搅拌均匀完全溶解。实验组取精制的聚半乳糖醛酸甲酯lg，溶于含10g淀粉的300ml饮用水中，形成聚半乳糖醛酸甲酯-淀粉水溶液。将实验组水溶液在搅拌条件下滴加lmol/L的HC1，到？11=3时，聚半乳糖醛酸甲酯生成透明凝胶。将空白组与实验组样品同时加入10ml0.4%淀粉酶后分别装入透析袋中，于36.8"C恒温淋洗反应瓶中循环水浸提4h。将淋洗液均定容至50ml，测其旋光度值，代入标准曲线计算迁移出葡萄糖总量。空白组迁移出葡萄糖总量为9.58g，实验组迁移出葡萄糖总量为3.16g。因此，聚半乳糖醛酸甲酯酸凝胶显著降低了4h内酶促淀粉生成葡萄糖的释放总量，相对于空白组，实验组释放总量降低了67.0%，具有明显的控制酶促淀粉生成葡萄糖速率及其迁移速率的作用。动物实验实施例实验对象及实验性STZ糖耐量异常大鼠模型的建立Wister雌性大鼠，适应性喂养一周后，禁食24h。临用前冰浴配制1%STZ拧檬酸溶液，按0.6ml/只的剂量给禁食不禁水24h的大鼠进行腹腔注射，72h后禁食6h断尾取血，适量淀粉灌胃用血糖测试仪测其餐后血糖峰值，血糖值在9.0mmol/L以上的为糖耐量造模成功实验鼠。实验对象及实验性STZ高血糖模型的建立Wister雌性大鼠，适应性喂养一周后，禁食24h。临用前冰浴配制1%STZ柠檬酸溶液，按lml/只的剂量给禁食不禁水24h的大鼠进行腹腔注射，72h后禁食6h断尾取血，血糖值在11.1mmol/L以上的为高血糖造模成功实验鼠。实施例9.聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1。/。CaCl2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶显著增强了正常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了51%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200土20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1。/。CaCl2的4。/。淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4。/。淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15mm血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了46%左右，因此聚半乳糖酸酸甲酯与CaCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表l。附表1聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例10.聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.ln/oCaCl2的4。/。葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其l'5mui的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了42%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.P/。CaCl2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了53%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表2。附表2聚半乳糖醛酸甲酯与CaCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例11.聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%Ca(OH)2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶显著增强了正常大鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了37%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%Ca(OH)2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了49%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表3。附表3聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例12.聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶对STZ糖耐量异常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%Ca(OH)2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了39%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%Ca(OH)2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了22%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表4。附表4聚半乳糖醛酸甲酯与Ca(OH)2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例13.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著增强了正常大鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了45%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以41111/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了62%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表5。附表5聚半乳糖酵酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例14.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对STZ糖耐量异常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了48%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了33%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表6。附表6聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例15.聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养--周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%MgCl2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶显著增强了正常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了41%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200土20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.P/。MgCl2的4。/。淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4。/。淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15mm血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了43%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表7。附表7聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例16.聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.P/。MgCl2的4。/。葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了43%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含P/。聚半乳糖酸酸甲酯、0.P/。MgCl2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了51%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表8。附表8聚半乳糖醛酸甲酯与MgCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响单位为mmol/L糖耐量实验餐后血糖实验对照组实验组对照组实验组空腹血糖平均值6.156.346.486.7815分钟血糖峰值平均值9.367.8610.369.49峰值与空腹差值平均值3.321.893.981.96实施例17.聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%FeCl3的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶显著增强了正常鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了43%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1。/。聚半乳糖酸酸甲酯、0.1%FeCl3的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了60%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表9。附表9聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例18.聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.ln/。FeCl3的4Q/。葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了48%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%FeCl3的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15mm血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了36%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表IO。附表10聚半乳糖醛酸甲酯与FeCl3复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响单位为mmol/L糖耐量实验餐后血糖实验对照组实验组对照组实验组空腹血糖平均值6.556.296.336.6515分钟血糖峰值平均值9.587.2510.059.14峰值与空腹差值平均值3.151.653.812.45实施例19.聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCi2复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%ZnCl2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶显著增强了正常鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了39%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖酸酸甲酯、0.1%ZnCl2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了57%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表ll。附表11聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例20.聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1。/。ZnCl2的4。/。葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了45%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含P/。聚半乳糖醛酸甲酯、0.P/。ZnCl2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了33%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表12。附表12聚半乳糖醛酸甲酯与ZnCl2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响单位为mmol/L糖耐量实验餐后血糖实验对照组实验组对照组实验组空腹血糖平均值6.586.216.336,8915分钟血糖峰值平均值9.467.2010.029.23峰值与空腹差值平均值2.961,633.532.35实施例21.聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶对正常鼠血糖影响糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%KA1(S04)2的4%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶显著增强了正常鼠的糖耐量，使其15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了47%左右。.餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1。/。KAl(S04)2的4。/。淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4。/。淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了58%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表13。附表13聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶对正常鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例22.聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响糖耐量实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.p/。KAi(so4)2的4y。葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶显著增强了STZ糖耐量异常鼠的糖耐量，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了41%左右。餐后血糖实验随机选取造模成功60只Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含1%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%KA1(S04)2的4%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只4%淀粉灌胃，灌胃同时计时，尾部取血监测大鼠15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了29%左右，因此聚半乳糖醛酸甲酯与KAl(S04;h复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表14。附表14聚半乳糖醛酸甲酯与KA1(S04)2复合凝胶对STZ糖耐量异常大鼠血糖影响<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例23.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉的质量比为1:5)糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的2.5%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只2，/。葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。该比例0.5%聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶，使正常鼠15mm的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了6.0%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200土20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以41111/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的2.5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只2.5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15皿n血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了43.57%左右，因此该比例0.5%聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表15。附表15聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:5)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>峰值与空腹差值平均值1.671.571.271.13实施例24.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠餐后血糖影响(0.5n/。F胶与淀粉质量比为1:10)糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的5%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只5%葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。该比例0.5%聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶正常鼠的糖耐量没有显著作用。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200土20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以41111/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了43.57%左右，因此该比例0.5%聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶显著削弱了餐后的血糖高峰。结果见附表16。附表16聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:10)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例25.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠餐后血糖影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:15)糖耐量实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的7.5%葡萄糖溶液灌胃，对照组30只以4ml/只7.5Q/o葡萄糖溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。该比例0.5%聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常鼠的糖耐量没有显著改善，使其15min的血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了2.59%左右。餐后血糖实验随机选取60只正常Wister雌性大鼠，体重200士20g，适应性喂养一周后，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5y。聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的7.5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只7.5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了6.86%左右。结果见附表17。附表17聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对正常大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:15)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例26.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:5)餐后血糖实验随机选取60只高血糖造模成功Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的2.5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只2.5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组没有显著降低。结果见附表18。附表18聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:5)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例27.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:10)餐后血糖实验随机选取60只高血糖造模成功Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15min血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了27.49%左右。结果见附表19。附表19聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:10)单位为mmol/L餐后血糖实验对照组实验组空腹血糖平均值18,7818.14血糖峰值平均值26.6223.48峰值与空腹差值平均值8.045.83实施例28.聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:15)餐后血糖实验随机选取60只高血糖造模成功Wister雌性大鼠，禁食不禁水6h，断尾取血，用血糖测试仪测其空腹血糖值。之后，实验组30只以4ml/只的含0.5%聚半乳糖醛酸甲酯、0.1%羟基乙酸钙的7.5%淀粉溶液灌胃，对照组30只以4ml/只7.5%淀粉溶液灌胃，灌胃同时计时，断尾取血测其15分钟的血糖峰值。灌食淀粉后15mm血糖高峰与空腹血糖差值较对照组降低了17.58%左右。结果见附表20。附表20聚半乳糖醛酸甲酯与羟基乙酸钙复合凝胶对高血糖大鼠血糖的影响(0.5。/。F胶与淀粉质量比为1:15)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>权利要求1.一种治疗糖尿病的药物，其特征在于以聚半乳糖醛酸甲酯复合物为活性成分；所述的聚半乳糖醛酸甲酯是聚半乳糖醛酸的甲基酯化物，聚半乳糖醛酸为α-D-半乳糖醛酸残基通过α(1→4)糖苷键连接而成；所述的聚半乳糖醛酸甲酯的酯化度为30％～60％；所述的聚半乳糖醛酸甲酯的分子量为1×104-40×104；所述的聚半乳糖醛酸甲酯复合物为聚半乳糖醛酸甲酯中复合钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子；所述的含有钙离子、镁离子、铁离子、锌离子或铝离子的金属盐与聚半乳糖醛酸甲酯的质量配比为1∶50～1∶5。全文摘要本发明涉及一种治疗糖尿病的药物，以聚半乳糖醛酸甲酯复合物为活性成分；当糖尿病患者进食淀粉类食物同时服用含聚半乳糖醛酸甲酯复合物水溶液，聚半乳糖醛酸甲酯复合物水溶液在胃中与进餐淀粉类食物混合，在胃酸作用下生成凝胶。这种凝胶通过使小肠内容物的粘性增加和在肠内形成一层胶基层等机理，降低淀粉生成的葡萄糖由肠腔向肠粘膜细胞扩散的速度，直接延缓和阻碍小肠细胞吸收葡萄糖，从而降低餐后血糖高峰值。聚半乳糖醛酸甲酯是大分子，不能穿透胃肠道屏障，不为人体消化吸收，可完全排出体外。文档编号A61K31/732GK101134045SQ20071005617公开日2008年3月5日申请日期2007年10月16日优先权日2007年10月16日发明者磊孙,苏为平申请人:中国科学院长春应用化学研究所