一种治疗糖尿病的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种治疗糖尿病的药物组合物，特别设及一 种含有西他列汀或其可药用盐和小築碱或其可药用盐的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种W高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。糖尿病主要的病理生理 变化为膜岛素分泌缺陷或其生物作用受损使葡萄糖不能被机体正常利用，引起机体糖、蛋 白质、脂肪、水及电解质等代谢素乱。近年来，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及 人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。根据国际糖尿病联盟（InternationalDiabetes 化deratio,ID巧统计，2014年全球的糖尿病患者有3. 87亿，全球发病率为8. 3%，估计到 2035年，全球糖尿病人数会达到5. 92亿。中华医学会糖尿病学分会于2007至2008年在我 国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示：我国20岁W上人群糖尿病患病率为9. 7%， 糖尿病前期的比例为15. 5%。糖尿病是一种慢性疾病，伴随着病程的延长，各种代谢素乱 能导致各种组织，特别是眼、肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍，由此引发的屯、脑 血管病变、肾功能衰竭、失明、下肢坏痘等成为糖尿病致残致死的主要原因。2014年全球有 490万人死于糖尿病。糖尿病不仅给患病个体带来了肉体和精神上的损害并导致寿命的缩 短，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。预防糖尿病前期向糖尿病转化W及对已诊断患 者进行良好的治疗是糖尿病防治指南中最重要的策略。
[000引 2型糖尿病占所有糖尿病90%W上，其发病机制有两个基本环节：膜岛素抵抗和 膜岛P细胞膜岛素分泌相对不足。膜岛素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等膜岛素作用的祀器官对正常浓度的膜岛素产生反应不足的病理生理状态。在运种状态下，膜岛P细胞需要分泌 更多的膜岛素（高膜岛素血征）来抵抗高血糖。膜岛P细胞不能够产生足够的膜岛素来 抵抗越发严重的膜岛素抵抗，最终导致膜岛P细胞衰竭。
[0004] 2型糖尿病是一种慢性进行性的疾病，绝大部分患者需要终身用药。传统的抗糖尿 病药物单药治疗策略并不能保持血糖控制的长期达标。据统计，单药治疗3年后，约50%的 糖尿病患者需联合治疗，而9年后该比例升至75%。随着治疗时间的延长，大多数患者需通 过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。与单药治疗相比，联合治疗降糖幅度较大，有助 于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病各类并发症的发生风险，改善患者的长 期预后。联合治疗是2型糖尿病治疗趋势。 阳0化]小築碱又称黄连素，一种常见的异哇嘟生物碱，存在于小築科等4科10属的许多 植物中。目前临床常用的小築碱形式为盐酸小築碱。大量文献表明，小築碱有非常好的降 脂和降糖作用。小築碱降糖的机制主要是增加膜岛素敏感性，兼具一定的促膜岛素分泌作 用。
[0006] 西他列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。西他列汀能够防止 DPP-4水解肠促膜岛激素：膜高糖素样多肤-l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促膜岛素分泌多肤 (GIP)，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。GLP-1和GIP能通过细胞内信号途 径增加膜岛素合成及从膜岛P细胞的释放，GLP-1亦能减少膜岛a细胞分泌膜高血糖素， 使肝葡萄糖生成减少，所W西他列汀W葡萄糖依赖的方式增加膜岛素释放并降低膜高糖素 水平，从而降低患者血糖水平。
[0007] 所W，西他列汀和小築碱或其可药用盐在控制糖尿病的机制上是互补的，它们的 联合用药可能更好地控制糖尿病、降低单个药物的剂量、降低糖尿病患者的药物耐受，减少 可能的不良反应。
[0008] 目前，通过国内外公开出版物的检索并未发现西他列汀和小築碱或其可药用盐作 为复方药物治疗糖尿病W及其并发症的相关报道。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，利用该药物组合物可有效控制血 糖，其效果显著优于任意单一组分的效果。
[0010] 一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的西他列汀或其可药用盐和小 築碱或其可药用盐。
[0011] 申请人在研究中发现西他列汀或其可药用盐和小築碱或其可药用盐联合用药能 产生协同治疗糖尿病的作用，与仅使用西他列汀或其可药用盐或是小築碱或其可药用盐比 较，组合物的治疗效果得到了显著提高。
[0012] 作为优选，所述西他列汀可药用盐为憐酸西他列汀、硫酸西他列汀中的一种。
[0013] 作为优选，所述小築碱可药用盐为盐酸小築碱、硫酸小築碱、硝酸小築碱中的一 种。
[0014] 所述西他列汀或西他列汀可药用盐（W西他列汀计）与所述小築碱或小築碱可药 用盐（W盐酸小築碱计）的浓度比为1:15~1:6。
[0015] 所述西他列汀或其可药用盐（W西他列汀计）的有效剂量为20mg/kg~50mg/kg。
[0016] 所述小築碱或其可药用盐（W盐酸小築碱计）的有效剂量为300mg/kg。
[0017] 作为优选，该药物组合物包括可药用辅料。药物辅料可W赋予药物组合物一定剂 型，有效保证药物有效成分的释放和吸收。
[0018] 作为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮 肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方 式。
[0019] 更为优选，所述口服给药的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0020] 本发明的有益效果：西他列汀或其可药用盐和小築碱或其可药用盐的联合用药 产生协同治疗糖尿病的作用，治疗效果显著提高，在保证同等疗效的前提下，联合用药可降 低各药物的给药剂量，增强糖尿病患者长期用药的耐受性，减少药物副作用的发生几率，另 夕F，联合用药不仅能防止糖尿病病程进一步恶化，而且能改善已经发生的糖尿病病理进程。
【附图说明】
[0021] 图1为实施例1各实验组KKAy小鼠空腹血糖结果对比图；
[0022] 图2为实施例1各实验组KKAy小鼠口服糖耐量结果对比图，其中A图为0GTT检 测结果图，B图为血糖时间曲线下面积计算结果图；
[0023] 图3为实施例1各实验组KKAy小鼠血糖变化情况对比图；
[0024] 图4为实施例2药物组合物对KKAy小鼠随机血糖（A)和空腹血糖做的影响； 阳0巧]其中*表示於0. 05vs模型组、**表示於0.Olvs模型组、林*表示於0.OOlvs模型 组、#表示於〇. 05vs组合物组、##表示於0.Olvs组合物组。
【具体实施方式】
[00%] 下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。但下述实施例仅仅为本发明 的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳 动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。 阳〇27] 实施例1
[00測 1、ffiAy小鼠（SPF级，雄性，6-8周），由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。 所有实验动物均适应性喂养10天后用于实验。
[0029] 2、动物分组与处理方法
[0030] 将高血糖KKAy小鼠随机分成4组，分别为模型组、西他列汀组、小築碱组及西他列 汀和小築碱组