合物组，分组及给药如下表1。所有小鼠每天灌胃相应剂量的药物。模型组小 鼠给予同等体积溶剂0. 5%簇甲基纤维素钢溶液化05%CMC-Na)。
[0031] 表1各组动物处理方式
[0032]
[0033] 3、空腹血糖测定
[0034] 给药后每周测定一次小鼠的空腹血糖，具体操作如下：给药后，动物禁食不禁水 6h，尾静脉采血检测葡萄糖水平。
[0035] 实验结果见图1，给药前，KKAy模型小鼠的血糖水平很高，超过糖尿病的诊断标 准。分组后，模型组与各给药组间无显著差异。给药一周，西他列汀组、小築碱组和组合物 组的空腹血糖显著降低（P<〇. 001)，其中组合物组的血糖最低。给药两周和=周后，各给药 组的降糖作用与一周后的结果类似，其中组合物组的血糖均比西他列汀组、小築碱组低，说 明西他列汀与小築碱组合物给药比单一西他列汀、小築碱给药具有更好的降糖效果。
[0036] 4、口服糖耐量实验（0GTT)
[0037] 给药4周，动物禁食过夜，采血作为Omin空腹血糖值，然后给予2g/kg葡萄糖灌胃 后，于30、60、120111111立个时间点分别尾静脉采血，检测血糖水平，绘制糖耐量曲线，计算血 糖时间曲线下面积。
[0038] 实验结果见图2A，给予葡萄糖（2g/kg) 30min、60min和120min后，西他列汀组和 组合物组的血糖值显著低于模型组；30min和120min，小築碱组的血糖值显著低于模型组。 如图2B所示，相对于模型组，各给药组AUC显著降低。其中组合物组的AUC最低，且显著低 于西他列汀组和小築碱组。与单一用药比较，西他列汀和小築碱联合用药治疗效果显著提 高。在保证同等疗效的前提下，联合用药可降低各药物的给药剂量，增强糖尿病患者长期用 药的耐受性，减少药物副作用的发生几率。
[0039] 5、对糖尿病进展的影响
[0040] 将给药后小鼠每周空腹血糖值与给药前比较，如图3所示，模型组空腹血糖值在 前2周持续升高，至第=周持平，说明糖尿病病程在持续恶化；给予小築碱或西他列汀药物 干预，空腹血糖值得到控制，基本维持在给药前水平，说明小築碱和西他列汀单给药能控制 或延缓糖尿病病程的进一步恶化，但并不能使空腹血糖明显下降；而西他列汀和小築碱联 合用药能明显降低空腹血糖，说明联合用药不仅能防止糖尿病病程进一步恶化，而且能改 善已发生的糖尿病病理进程。
[0041] 2型糖尿病是一种慢性进行性的疾病，传统的抗糖尿病药物单药治疗策略并不能 保持血糖控制的长期达标。随着糖尿病进程的发展，所需治疗剂量越来越高，易产生严重的 药物副作用，造成糖尿病患者长期用药的耐受性降低，因此多种药物联合治疗是糖尿病患 者长期良好血糖控制的必要策略。本研究中，所用糖尿病小鼠的空腹血糖很高，处于糖尿病 病程较严重阶段，单药处理并不能达到理想的血糖控制，组合物不但降血糖幅度较大，相较 于单给药仅仅控制进程的发展，组合物还改善已发生的病理进程；此外在相同的血糖控制 效果下，组合物避免了单药剂量进一步增加可能引起的不良反应。所W本组合物有良好的 控糖作用，尤其对临床病程较严重、单药血糖控制不良的糖尿病人有很好的治疗潜力。 阳0创实施例2 阳0创 lX57BL/6、KKAy小鼠（SPF级，雄性），由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。 所有实验动物均适应性喂养约10天后用于实验。
[0044] 2、动物分组与处理方法 W45] C57化/6小鼠作为对照组，将KKAy小鼠随机分成2组：模型组、西他列汀和小築碱 组合物组（西他列汀20mg/kg+盐酸小築碱300mg/kg)。所有小鼠每天灌胃相应剂量的药 物，模型组小鼠给予同等体积溶剂0. 5%簇甲基纤维素钢溶液化05%CMC-Na)。
[0046] 3、随机血糖和空腹血糖测定
[0047] 给药后每周测定一次小鼠的随机血糖，具体操作如下：给药后，尾静脉采血检测葡 萄糖水平。给药后每周测定一次小鼠的空腹血糖，禁食不禁水化后，尾静脉采血检测葡萄 糖水平。
[0048] 实验结果见图4,给药前，KKAy模型小鼠的血糖水平很高，超过糖尿病的诊断标 准。分组后，模型组与组合物组间无明显差异。给药一周W后，组合物组的随机血糖和空腹 血糖降低，说明西他列汀与小築碱组合物（西他列汀20mg/kg+盐酸小築碱300mg/kg)能很 好地控制糖尿病小鼠的血糖水平。 W49] 实施例3
[0050] 西他列汀与盐酸小築碱组合物片剂制备
[0051] 西他列汀 50g 盐酸小築碱 300g 微晶纤维素 240g 低取代甲基纤维索 硬脂酸摸 4备 2%屬丙甲基纤维素溶嫩 疆疊；
[0052] 制备工艺：将处方中微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛，称量处方量的西 他列汀、盐酸小築碱与微晶纤维素和低取代甲基纤维素混合均匀，加入2%径丙甲基纤维素 溶液适量制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸儀混匀，压片，即得1000片。 阳〇5引实施例4
[0054] 西他列汀与盐酸小築碱组合物胶囊剂的制备 阳化引 西他列汀 20g 盐酸小裴碱 300g 微晶纤维素 240g 交联臻甲基纤维素钢 16g 微粉鞋胶 60g 硬脂酸镇 4g 5%聚乙赠邮咯烧酣水溶液 适量
[0056] 制备工艺：将处方中微晶纤维素等辅料分别过80目筛，称量处方量的西他列汀、 盐酸小築碱与各辅料混合均匀后，加入5%聚乙締化咯烧酬水溶液制软材，制粒，干燥，整 粒，填装胶囊即得1000粒。
【主权项】
1. 一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的西他列汀或其可 药用盐和小檗碱或其可药用盐。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述西他列汀可药用盐为磷酸西他 列汀和硫酸西他列汀中的一种。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱可药用盐为盐酸小檗碱、 硫酸小檗碱和硝酸小檗碱中的一种。4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述西他列汀或其可药用盐以西他 列汀计与所述小檗碱或其可药用盐以盐酸小檗碱计的浓度比为1:15~1:6。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括可药用辅料。6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服给药的剂型。7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述口服给药的剂型为溶液剂、片 剂、胶囊剂或颗粒剂。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的西他列汀或其可药用盐和小檗碱或其可药用盐。利用该组合物可有效降低血糖水平和改善机体葡萄糖耐受水平，其效果显著优于单一使用西他列汀或小檗碱，在保证同等疗效的前提下，联合用药可降低各药物的给药剂量，增强糖尿病患者长期用药的耐受性，减少药物副作用的发生几率，另外，联合用药不仅能防止糖尿病病程进一步恶化，而且能改善已发生的糖尿病病理进程。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/4375, A61K31/4985
【公开号】CN105213398
【申请号】CN201510590243
【发明人】程翼宇, 范骁辉, 王毅
【申请人】浙江大学
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年9月16日