一种治疗肝癌的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物生物活性应用技术领域，设及一种肝癌的治疗用药，尤其设及 一种治疗肝癌的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 肝细胞癌变在全球男性恶性肿瘤中位列第二位，在女性恶性肿瘤中位列第六位， 是全球第=位的恶性肿瘤死因，中国每年死亡病例数约占全球因肝癌死亡病例总数的 55%，因此肝癌已成为限制中国人民健康水平进一步提高的一大障碍。随着肝癌手术技术 的发展，W往位于手术禁区的肝肿瘤也可安全地施行手术切除。因此，肝脏肿瘤的切除率得 到了显著的提高，加之围手术期处理技术的进步，肝癌患者术后并发症发生率和死亡率已 显著下降。但是，针对肝癌患者的长期随访结果显示，肝癌患者远期生存水平仍然没有得到 根本改观，肝癌病人五年生存率仅约40%到50%，肝癌病人术后五年的复发和转移率则高 达70~80%。大量的临床资料显示，肝癌的高侵袭转移能力和术后高复发转移率是影响 肝癌病人长期生存的重要因素。另外，由于原发性肝癌发病隐匿，发展快速，导致确诊时能 手术切除者仅为10%左右。此外，由于手术对人体的创伤较大，常会使患者的免疫力降低， 并且导致一系列并发症，因此，临床实践中对于晚期肝癌患者，多因其肝功能不全而无法手 术。运一部分病人需通过各种非手术切除的方法进行治疗，或者先行非手术治疗，使肿块缩 小局限，再行手术切除治疗，即二期切除，W使患者获得较好的益处。因此，寻找有效的肝癌 非手术治疗方式对于提高肝癌患者，尤其是中晚期肝癌患者的生存率是至关重要的。
[0003] CN103588616A公开了一种化挫并化晚类化合物及其制备方法，该化合物为 3-漠-1H-化挫并化4-C]化晚-7化H)-酬，制备方法如下：（1)W化合物12-氯-3-氨 基-4甲基化晚为起始原料，（1)在舰化亚铜催化下，用甲醇钢将2-氯-3-氨基-4甲基化 晚酸化；（2)用亚硝酸异戊醋关化挫环；（3)用NBS在化挫3位上漠；（4)用化晚盐酸盐在高 溫下脱甲氧基得到酪（为混合物难W分离）；（5)将上述得到混合物上乙酷基保护W便于分 离纯化；（6)用碳酸钟做碱脱乙酷基得到终产物。目前，尚没有文献报道3-漠-1H-化挫并 [3,4-C]化晚-7化H)-酬在具有抗肝癌细胞增殖方面的生物活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种治疗肝癌的药物组合物及3-漠-1H-化挫并巧，4-C] 化晚-7化H)-酬在制备抗肝癌药物中的应用。
[0005] 为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究并不懈探索，意外地发现3-漠-1H-化挫并化4-C]化晚-7化H)-酬具有抑制肝癌细胞增殖的生物活性，从而有望开 发出一种治疗肝癌的药物，并获得了如下实现本发明目的的技术方案：
[0006] 一种治疗肝癌的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药剂学上可用的辅料制 备而成，所述的活性成分包括3-漠-1H-化挫并巧，4-C]化晚-7化H)-酬。
[0007] 所述的3-漠-1H-化挫并巧，4-C]化晚-7化H)-酬为灰白色固体粉末，其核磁共 振氨谱数为IH-NMR值MSO;400监)6. 358 (d,IH) 7. 034 (t,IH) 11. 475 (s,IH) 14. 419 (s,IH)， 结构式为：
[0008]
[0009] 所述的药剂学上可用的辅料包括如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、径丙甲基纤维 素、聚乙二醇、硬脂酸儀、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混 合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒 剂。优选剂型为片剂、胶囊剂。
[0010] 本发明WH22小鼠腹水型肝癌细胞株制备肝癌动物模型，通过体外抗肝癌模型测 定表明，3-漠-1H-化挫并化4-C]化晚-7化H)-酬可促进人肝癌细胞死亡，进而抑制肝癌 的生长，对荷瘤小鼠的肿瘤生长有极其显著的抑制作用，抑瘤率达70%W上。由此可见， 3-漠-1H-化挫并化4-C]化晚-7化H)-酬可在制备抗人肝癌细胞增殖的药物中应用，具有 良好的开发应用前景。
[0011] 与现有技术相比，3-漠-1H-化挫并巧，4-C]化晚-7化H)-酬在制备抗肝癌药物中 的应用至今未见报道，由于其对于人肝癌细胞的抑制活性显著，运预示着其作为单独唯一 成分能够安全、有效地抑制肝癌细胞的生长，渴望开发成临床抗肝癌的新药。
【具体实施方式】
[0012]W下是本发明药物组合物的制备实施例，W及3-漠-1H-化挫并化4-C]化 晚-7化H)-酬（QD-06)的体外效果试验例。如下实施例的描述是为便于该技术领域的普通 技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可W容易地对运些实施例做出 各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此， 本发明不限于运里的实施例，本领域技术人员根据本发明的掲示，不脱离本发明范畴所做 出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。 阳01引实施例1 :QD-06片剂的制备
[0014] QD-06 20g 甘露醇 50g 淀粉 150g 交联聚维丽 毁g 10%淀粉浆 适量 硬脂酸镑 雖
[0015] 制备工艺：将处方量中的QD-06、甘露醇、淀粉和交联聚维酬分别过100目筛，混 匀，加10%淀粉浆适量制粒，60°CW下烘干，18目筛整粒，将干颗粒与硬脂酸儀混匀，压制 1000 片，每片含 20mgQD-06。
[0016] 实施例2 :QD-06片剂的制备
[0017] 跪 城g 甘露醇 80g 淀粉 50 微晶纤维素 lOOg 獲甲基淀粉钢 25g 10%淀粉浆 适量 硬脂酸读 3. 5g
[0018]制备工艺：将处方量中的QD-06、甘露醇、淀粉、微晶纤维素和簇甲基淀粉钢分别 过100目筛，混匀，加10%淀粉浆适量制粒，60°CW下烘干，18目筛整粒，将干颗粒与硬脂酸 儀混匀，压制1000片，每片含40mgQD-06。
[0019] 实施例3QD-06对肝癌模型大鼠的影响试验研究
[0020] 雄性昆明种小鼠30只，体质量（20±^g。小鼠接种肿瘤，瘤株为电2小鼠腹水 型肝癌细胞株。取接种6d肿瘤生长良好的小鼠腹水，用生理盐水稀释成瘤细胞浓度为 IXloVmL，W每只0. 2mL的量接种于小鼠右侧蔽窝皮下，接种后24h随机分为S组，第一 组为模型对照组，其余两组为QD-06低、高剂量组。每日上午10 :00点左右，模型对照组灌 胃给予15ml/kg体质量的生理盐水，QD-06低、高剂量组灌胃给予300、600mg/kg体质量的 3-漠-1H-化挫并化4-C]化晚-7化H)-酬。接种24h后，各组开始灌胃给予相应的受试 物，每天1次，连续8d。于停药后次日上午10 :00点处死小鼠，处死动物，剥离瘤体电子天 平称定质量，计算肿瘤抑瘤率。抑瘤率=(模型对照组瘤质量-药物组瘤质量）/模型对照 组瘤质量X100%
[002U通过表1的试验统计结果可W看出，3-漠-1H-化挫并巧，4-C]化晚-7化H)-酬对 荷瘤小鼠的肿瘤生长有极其显著的抑制作用，抑瘤率达70%W上，与模型对照组相比具有 极显著性差异（P< 0.01)。 阳022] 表1各组&2荷瘤小鼠瘤质量和抑瘤率比较
[0023]
[0024] 与模型对照组比较，★? < 0. 05，**P< 0. 01。
【主权项】
1. 一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由活性成分和药剂学上可 用的辅料制备而成，所述的活性成分包括3-溴-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7 (6H)-酮。2. 根据权利要求1所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，所述的药剂学上可用的 辅料包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、 木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸。3. 根据权利要求2所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，其为水针剂、片剂、缓释 片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂。4. 根据权利要求2所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，其为片剂、胶囊剂。 5. 3-溴-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7 (6H)-酮在制备治疗抗人肝癌细胞增殖的药物中 的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗肝癌的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分包括3-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮(QD-06)。QD-06对于人肝癌细胞的抑制活性显著，这预示着其作为单独唯一成分能够安全、有效地抑制肝癌细胞的生长，渴望开发成临床抗肝癌的新药。
【IPC分类】A61K31/4439, A61K9/20, A61P35/00
【公开号】CN105213391
【申请号】CN201510679291
【发明人】李绪彤, 赵清叶, 卢琳, 秦琛
【申请人】青岛市中心医院
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月19日