一种药物组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种含有硫酸新霉素活性成分的药物组合 物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素。本品对葡萄球菌属、棒状杆菌属、大肠埃希 菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用。内服可用于治疗敏感菌引起 的肠道感染，如禽大肠杆菌病、鸡白痢、伤寒、顽固性肠炎、泻痢、水泻、霉菌性腹泻、肠毒综 合症、坏死性肠炎、肠粘膜坏死等。但硫酸新霉素口服很少吸收，约3 %吸收后从尿液中排 出，其余则直接排出，因此控制肠炎和腹泻的疗效一般，且维持时间较短。因此，提供一种起 效快，维持时间长的治疗肠炎的药物，是该领域技术人员亟待解决的问题之一。
[0003] 硫酸新霉素极易吸湿结块，严重影响产品的质量和贮存期，如采用适当的辅料克 服其吸湿性，对提高产品质量具有重要的现实意义。因此，如何在短期内筛选出理想的辅料 和配方是亟待解决的另一个问题。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术中硫酸新霉素口服吸收差、易吸湿结块的的不足，本发明提供了 一种稳定性好，不易吸湿结块，口服吸收生物利用度高，治疗效果好的硫酸新霉素药物组合 物及其制备方法。
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种药物组合物的制备方法，其中，所述制备方法包 括：（1)制备硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体；（2)在所述步骤（1)制得的所述硫 酸新霉素固体分散体中添加辅剂。
[0006] 本发明中硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体的制备可以采用本技术领域 公知的方法制备，包括：熔融法、溶剂法、溶剂熔融法，还可利用共熔原理，用研磨法形成低 共熔混合物。
[0007] 优选地，所述步骤（1)中还包括使用十二烷基硫酸钠与硫酸新霉素和伯洛沙姆 188共同制备固体分散体。
[0008] 更优选地，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1 :1~4 : 0· 01 ~0· 1〇
[0009] 更优选地，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1 :1 :0. 018。
[0010] 优选地，所述辅剂包括抗氧化剂和载体；所述抗氧化剂包括维生素C，所述载体包 括无水葡萄糖、蔗糖。
[0011] 更优选地，所述步骤（1)中固体分散体的制备包括：加热熔融伯洛沙姆188,加入 十二烷基硫酸钠熔融混匀，再将硫酸新霉素加入熔融液中，熔融混匀后迅速冷却。
[0012] 作为本发明的一种优选实施方式，所述硫酸新霉素药物组合物的制备方法为：
[0013] (1)将泊洛沙姆188置蒸发皿中，水浴60°C加热熔融，加入十二烷基硫酸钠熔融混 匀，再将硫酸新霉素加入熔融液中，熔融混匀后〇°c迅速冷却，得固体分散体，在干燥器中室 温放置1日后，粉碎，过60目筛，备用；
[0014] (2)称取维生素C及载体，与上述（1)组分混合均匀即得。
[0015] 本发明的另一目的在于提供所述方法制备的药物组合物。
[0016] 优选地，所述药物组合物包括重量百分比3%~35%的硫酸新霉素，0. 01 %~1% 的维生素C，3% -35%的泊洛沙姆188,余量为辅剂。
[0017] 更优选地，根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括 0. 05% -2. 0 %的十二烷基硫酸钠。
[0018] 作为本发明的一种优选实施方式，所述药物组合物，其特征是由以下组分按重 量百分比混合配制而成，硫酸新霉素3 %~35 %，维生素C0. 01 %~1 %，泊洛沙姆188 3% -35%，十二烷基硫酸钠0. 05% -2. 0%，余量为载体；其中，所述载体为无水葡萄糖或蔗 糖。
[0019] 本发明的再一目的在于提供所述的药物组合物在制备治疗或预防禽肠道感染的 药物中的应用。
【附图说明】
[0020] 图1为硫酸新霉素在鸡体内的药时曲线。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更 为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人 员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进 行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0022] 实施例1 :硫酸新霉素固体分散体可溶性粉的制备
[0023] (1)将伯洛沙姆188(德国巴斯夫公司）32. 5kg置于蒸发皿（南京瑞尼克科技 开发有限公司）中，水浴60°C加热熔融，加入十二烷基硫酸钠（西安天正药用辅料有限 公司，批号2013010401)0. 6kg熔融混匀，再将硫酸新霉素（宜昌三峡制药有限公司，批号 201211038,含量：99. 8% ) 32. 5kg加入熔融液中，熔融混匀后于0°C迅速冷却，得固体分散 体，在干燥器（四川蜀玻（集团）有限公司）中室温放置1日后，粉碎，过60目筛；
[0024] (2)称取维生素C(东北制药，批号20120428,含量：99· 3% )0· 2kg及蔗糖（广西 都安永鑫糖业有限公司）34. 2kg与上述（1)组分混合均匀即得。
[0025] 实施例2 :硫酸新霉素固体分散体可溶性粉稳定性试验
[0026] 根据兽用化学药物稳定性研究技术指导原则对硫酸新霉素固体分散体进行加速 试验研究，将实施例1制备的32. 5 %W/W硫酸新霉素固体分散体和市售32. 5 %W/W硫酸 新霉素可溶性粉（（批号=130905,规格：100g:32. 5g，成都牧生源兽药有限公司））在温度 (40±2) °C，相对湿度75% ±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月末取样，考察有 关项目，与〇月结果进行对比，考察项目及结果见表1。
[0027] 表1加速试验项目考察结果
[0028]
[0029] 由表可知，硫酸新霉素可溶性粉加速3月出现轻微结块现象，6月时样品结块，水 分较〇月增加2. 2 %，含量较0月降低3. 7 %;本发明的固体分散体在加速试验条件下，性状 未发生明显变化，无吸湿结块现象，水分、含量变化均不明显，表明本发明的固体分散体有 很好的稳定性。
[0030] 实施例3以硫酸新霉素计32. 5 %W/W硫酸新霉素固体分散体可溶性粉与32. 5% W/W硫酸新霉素可溶性粉在鸡体内的药物代谢动力学比较
[0031] 药物组1:实施例1制备的硫酸新霉素固体分散体可溶性粉
[0032] 药物组2:硫酸新霉素可溶性粉（批号：130905,规格：100g:32. 5g，成都牧生源兽 药有限公司）
[0033] 试验动物为30日龄的罗曼鸡20只，每组10只，随机分组笼养，均喂以不含药物 的全价饲料，自由饮水。经预饲1周后试验，分为硫酸新霉素固体分散体可溶性粉组与硫 酸新霉素可溶性粉组，临用前用无菌蒸馏水配成0. 5g/L水质量浓度供内服，试验前禁食 16h，给药后禁食4h。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉，给药前采静脉血1次，给药后0. 25h、 0. 5h、lh、l. 5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h采血，每次采血量约2ml，置于含肝素钠的离心管中， 3500r·η?η1离心lOmin(台式高速冷冻离心机，德国Sigma公司），吸取上层血楽置于10ml 聚丙烯离心管中，密封置低温（_20°C)保存。
[0034] 血浆药物提取方法：2ml血浆加入20ml提取液（pH6. 5磷酸盐缓冲液+5 %三氟乙 酸；v:v= 1:1)，水平摇床室温振荡lh，离心15min(3500r·η?η\ 4°C)，取上清液，加入2ml 0· 2mol.L1 三氟乙酸水溶液。HLB柱（WatersOASISHLB(500mg/6mL))用 5ml甲醇、5ml三 氟乙酸水溶液（20mmol*L3活化平衡后，取全部上清液过柱，以1.OmL·η?η1流速过柱，5mL