一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合 物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 考尼伐坦是一种精氨酸血管加压素（AVP)VIA和V2受体的非肽类双重拮抗剂。治 疗低钠血症的主要药效学作用是肾脏集合管中AVP的V2受体拮抗作用，引起利水作用或自 由水的排除。临床上主要用于正常血容量和/或高血容量性的低钠血症住院患者的治疗。 最常见的不良反应（发生率> 10% )是注射部位反应，发热，低血钾症，头痛和直立性低血 压。
[0003] 2005年12月，美国FDA批准考尼伐坦用于等容量性低钠血症，成为世界上首个应 用的AVP受体拮抗剂。2007年2月由FDA批准扩展为在高容量性低钠血症中使用。2008年 10月，FDA批准考尼伐坦用于正常血容量和/或高血容量性的低钠血症住院患者的治疗，并 于2009年4月正式在美国上市。
[0004] 以考尼伐坦为原料的制剂为盐酸考尼伐坦注射液，还未在中国上市，研究质量优 秀的盐酸考尼伐坦注射液具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 基于上述原因，申请人研究发现，得到一种新的药物组合物，该药物组合物中含有 盐酸考尼伐坦、葡萄糖和pH调节剂，其中pH调节剂为一定浓度的乳酸或L-乳酸，并且L-乳 酸中DL-乳酸含量小于一定数值情况下，该药物组合物制备成注射剂中，杂质5-羟甲基糠 醛含量小于〇. 02 %，单个最大杂质含量小于等于0. 5 %，总杂质含量小于等于1. 0 %，不溶 性微粒数量少。
[0006] 本发明所述符合一定质量标准的、一定浓度的L-乳酸既是pH调节剂，又是助溶 剂，同时也属于盐酸考尼伐坦输液剂中的稳定剂。同理，本发明所述的乳酸是pH调节剂，又 是助溶剂，同时也属于盐酸考尼伐坦输液剂中的稳定剂
[0007] 本发明通过下述方案实现的。
[0008] -种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物，所述药物组合物包括盐酸考尼伐 坦、葡萄糖和pH调节剂。
[0009] 上述所述pH调节剂为乳酸或L-乳酸。
[0010] 其中L-乳酸中DL-乳酸的含量小于等于0. 20%。
[0011] 上述所述的含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物，其中pH调节剂为浓度 4% -6% (g/ml)的乳酸水溶液，或者pH调节剂为g/ml浓度4% -6% (g/ml)的L-乳酸水 溶液。
[0012] 上述所述的含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物，其中药物组合物包括盐酸 考尼伐坦20重量份，葡萄糖5000重量份，浓度为4% -6 % (g/ml)乳酸水溶液（乳酸为3. 2 重量份-4. 8重量份）；或者盐酸考尼伐坦20重量份,葡萄糖5000重量份,浓度为4% -6% (g/ml)L-乳酸水溶液（L-乳酸为3. 2-4. 8重量份）。
[0013] 所述的含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物，药物组合物制备成输液剂。
[0014] 其中输液剂的制备方法为：
[0015] 取浓度为4% -6 %的乳酸水溶液或L-乳酸水溶液，取盐酸考尼伐坦加入至溶液 中，搅拌使盐酸考尼伐坦在乳酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡萄糖，补 加注射用水至处方体积的50%，按总体积的50%加入0. 01%活性炭，搅拌15min;将药液 经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至全量，循环20~30min，检查 药液的pH值为3. 5-3. 6,经0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌 15min，灯检合格后，贴签，包装，入库。
[0016] 上述所述含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物在制备治疗低钠血症药物中 的应用。
[0017] 本发明下述试验是在多次创造性试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的 结论性试验。
[0018] 本发明所述盐酸考尼伐坦含C32H26N402 ·HC1为99. 7 %，单个最大杂质含量为 0. 12 %，总杂质含量为0. 26 %;葡萄糖、pH调节剂均符合中国药典2010年版质量要求，均购 自潍坊盛泰药业有限公司。
[0019] 一、pH调节剂筛选试验I
[0020] 试验1组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，枸橼酸0. 4g;
[0021] 试验2组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，苹果酸0. 4g;
[0022] 试验3组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，酒石酸0. 4g;
[0023] 试验4组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，醋酸0. 4g;
[0024] 试验5组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，磷酸0. 4g;
[0025] 试验6组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0. 4g;
[0026] 制备方法：
[0027] 取不同酸，加水至8mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加入至溶液中，搅拌 使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡萄糖，补加注射用 水至5000mL，按总体积的50%加入0· 01 %活性炭，搅拌15min;将药液经钛棒及0· 65μm筒 式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至l〇〇〇〇mL，循环25min，经0. 45μηι及0. 22μηι筒式 折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包装，入库，得到盐酸考尼 伐坦输液1〇〇瓶。
[0028] 【5-羟甲基糠醛检测方法】
[0029] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。
[0030] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈/水 =10/90 (V/V)，波长为 284nm，进样 10μ1，流速 1.Oml/min，柱温室温。
[0031] 测定法取本品作为供试品溶液，精密量取1〇μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图； 另取5-羟甲基糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含10μg 的溶液，作为对照品溶液，同法测定。供试品溶液色谱图中如有与5-羟甲基糠醛保留时间 一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液峰面积（0. 02% )。
[0032] 试验结果：见表1 :
[0033] 表1不同制剂中5-羟甲基糠醛检测结果比较
[0034]
[0035] 试验小结：上述试验结果表明，以酒石酸、磷酸为pH调节剂，制备成的考尼伐坦制 剂，5-羟甲基糠醛不符合要求，故应舍弃。
[0036] 二、pH调节剂筛选试验II
[0037] 试验方法：
[0038] 高温试验：取试验一试验1组、试验2组、试验4组、试验6组样品，60°C条件下，放 置10天，于第10天检测最大单个杂质、总杂质含量，检测5-羟甲基糠醛含量，检测盐酸考 尼伐坦含量，结果见表2。
[0039] 强光试验：取试验一试验1组、试验2组、试验4组、试验6组样品，光照 4500Lx± 500Lx条件下，放置10天，于第10天检测最大单个杂质、总杂质含量，检测5-羟甲 基糠醛含量，检测盐酸考尼伐坦含量，结果见表3。
[0040] 检测分析方法
[0041]【有关物质】
[0042] 精密量取本品适量，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml的容量 瓶中，用20%乙腈稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的方法测定，唯测定波长为 220nm。量取对照溶液50μ1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰高约为满 量程的20%。再精密量取对照溶液和供试溶液各50μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图 至主峰保留时间的3~3. 5倍。供试品溶液中如显杂质峰，除5-羟甲基糠醛外，单个杂质 峰面积不得大于对照溶液主峰面积的〇. 5(0. 5% )，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液 的主峰面积（1. 0% )。
[0043]【含量测定】盐酸考尼伐坦照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD) 测定。
[0044] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈/磷酸缓冲 液=45/55 (V/V)为流动相，检测波长为273nm，进样20μ1，流速1.Oml/min，柱温30°C。【磷 酸缓冲液：取二水磷酸二氢钠7. 8g和1. 2g十二烷基硫酸钠加水溶解，加入4ml三乙胺定容 至1000ml，用磷酸调pH至2. 8】。
[0045] 测定法精密量取本品适量，用20%乙腈定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶 液，精密量取20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取干燥至恒重的盐酸考尼伐坦对照 品适量，精密称定，同法配制成每lml中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积 计算，即得。
[0046] 表2高温条件下