不同制剂检测结果
[0047]
[0048] 表3高湿条件下不同制剂检测结果
[0049]
[0050] 试验小结：经过10天高温、强光试验后，试验1组在高温中单个最大杂质、总杂质 含量不符合质量标准要求，在强光中总杂质含量不符合质量标准要求，因此，应该舍弃；而 试验2组、试验4组在高温、强光试验后，其5-羟甲基糠醛含量均大于0. 02%，也不符合质 量标准要求，故应该舍弃；而以乳酸为pH调节剂的试验6组，各项指标均符合质量标准要 求，申请人选择乳酸为药物组合物中的辅料。
[0051] 三、乳酸的筛选试验
[0052] 申请人在研究过程中，以乳酸为辅料进行试验，制备得到的盐酸考尼伐坦制剂在 低温循环试验中不溶性微粒过多，为了制备质量更加优秀的产品，申请人进行深入的研究 得到：当L-乳酸中DL-乳酸含量小于一定含量，盐酸考尼伐坦输液剂质量更加优秀（不溶 性微粒少），其试验结果如下：
[0053] 试验1组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0. 4g。
[0054] 试验2组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0. 4g(L_乳酸中DL-乳酸含量 0. 30% ) 〇
[0055] 试验3组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0. 4g(L_乳酸中DL-乳酸含量 0. 25% ) 〇
[0056]试验4组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0. 4g(L-乳酸中DL-乳酸含量 0. 20% ) 〇
[0057]试验5组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0. 4g(L_乳酸中DL-乳酸含量 0. 15% ) 〇
[0058] 制剂制备方法：取pH调节剂，加水至8mL溶解完全得到酸溶液（浓度为5% )，取 盐酸考尼伐坦加入至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注 射用水，加入葡萄糖，补加注射用水至5000mL，按总体积的50 %加入0. 01 %活性炭，搅拌 15min;将药液经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOmL，循环 25min，经0· 45μm及0· 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格 后，贴签，包装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液100瓶。
[0059] 低温循环试验：取上述不同试验组制剂，1~10°C放置2天，再于40°C放置两天为 1次循环，循环三次，检测。试验结果见表4。
[0060] 表4低温循环试验检测结果比较
[0063] 试验小结：上述试验表明，以乳酸，或者以L-乳酸（DL-乳酸含量大于0. 2%)为pH 调节剂的试验药物组，其5-羟甲基糠醛含量、最大单个杂质、总杂质、盐酸考尼伐坦含量、 不溶性微粒都符合标准的要求，但不溶性微粒接近于限值，而L-乳酸（DL-乳酸含量小于等 于0. 20% )的组别，大于等于10μm微粒每毫升小于1，大于等于25μm微粒每毫升为0,获 得质量更加优秀的产品质量，申请人进一步选择L-乳酸（DL-乳酸含量小于等于0. 20% ) 为pH调节剂。
[0064] 四、不同浓度乳酸（L-乳酸）选择试验
[0065]试验1组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0· 24g。
[0066] 试验2组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0· 32g。
[0067] 试验3组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0. 48g。
[0068] 试验4组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0· 56g。
[0069] 试验5组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0. 24g(DL-乳酸含量0. 10% )。
[0070] 试验6组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L_乳酸0.32g(DL_乳酸含量0· 10% )。
[0071] 试验7组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0.48g(DL-乳酸含量0· 10% )。
[0072] 试验8组：盐酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，L-乳酸0· 56g(DL-乳酸含量0· 10% )。
[0073]制剂制备方法：取pH调节剂，加水至8mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦 加入至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入 葡萄糖，补加注射用水至50001^，按总体积的50%加入0.01%活性炭，搅拌1511^11;将药 液经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOmL，循环25min，经 0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包 装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液100瓶。
[0074] 低温循环试验：取上述不同试验组制剂，1~10°C放置2天，再于40°C放置两天为 1次循环，循环三次，检测。试验结果见表5。
[0075] 表5低温循环试验检测结果比较
[0076]
[0077] 试验结论，当乳酸或者L-乳酸浓度小于4% (试验1组、试验5组），大于等于 10μm的微粒不符合质量要求（2010版药典二部附IXC第二法显微计数法）；当乳酸或者L-乳酸浓度大于6% (试验4组、试验8组），大于等于25μm的微粒不符合质量要求（2010 版药典二部附IXC);因此，申请人结合试验一至试验三，选择浓度为4%-6% (g/mL)。
[0078] 制备实施例
[0079] 实施例1
[0080] 盐酸考尼伐坦20g，葡萄糖5000g，乳酸3. 3g。
[0081]制剂制备方法：取乳酸，加水至80mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加入 至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡 萄糖，补加注射用水至500001^，按总体积的50%加入0.01%活性炭，搅拌1511^11 ;将药液 经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOOmL，循环25min，经 0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包 装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液1000瓶。
[0082] 实施例2
[0083] 盐酸考尼伐坦20g，葡萄糖5000g，乳酸4.lg。
[0084] 制剂制备方法：取乳酸，加水至80mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加入 至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡 萄糖，补加注射用水至500001^，按总体积的50%加入0.01%活性炭，搅拌1511^11 ;将药液 经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOOmL，循环25min，经 0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包 装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液1000瓶。
[0085] 实施例3
[0086] 盐酸考尼伐坦20g，葡萄糖5000g，乳酸4. 5g。
[0087] 制剂制备方法：取乳酸，加水至80mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加入 至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡 萄糖，补加注射用水至500001^，按总体积的50%加入0.01%活性炭，搅拌1511^11 ;将药液 经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOOmL，循环25min，经 0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包 装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液1000瓶。
[0088] 实施例4
[0089] 盐酸考尼伐坦20g，葡萄糖5000g，L-乳酸3. 3g(DL-乳酸含量为0· 15 % )。
[0090] 制剂制备方法：取L-乳酸，加水至80mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加 入至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为70~90°C注射用水，加入葡 萄糖，补加注射用水至500001^，按总体积的50%加入0.01%活性炭，搅拌1511^11;将药液 经钛棒及0. 65μm筒式折叠过滤器脱炭；滤液补加注射用水至lOOOOOmL，循环25min，经 0. 45μm及0. 22μm筒式折叠过滤器精滤，灌装，置121°C，灭菌15min，灯检合格后，贴签，包 装，入库，得到盐酸考尼伐坦输液1000瓶。
[0091] 实施例5
[0092] 盐酸考尼伐坦20g，葡萄糖5000g，L-乳酸4.lg(DL-乳酸含量为0. 15 % )。
[0093] 制剂制备方法：取L-乳酸，加水至80mL溶解完全得到酸溶液，取盐酸考尼伐坦加 入至溶液中，搅拌使盐酸考尼伐坦在酸溶液混匀，加入温度为