一种葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙泊酸（propofol)是一种烷基酸类静脉用全麻药，是目前临床上普遍用于麻醉 诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种快速、短效静脉麻醉药。上世纪80年代，丙泊酚由 阿斯利康公司研制开发为脂肪乳注射剂，目前，在全世界100多个国家和地区广泛应用。上 世纪90年代中期开始我国从国外进口丙泊酚，自从丙泊酚在我国上市后，因其速效、短效， 静脉注射后全身分布迅速，苏醒快等特点，在临床上受到普遍欢迎，丙泊酚作为最主要的静 脉麻醉药物，已经得到国内医生的广泛认可。目前临床使用的丙泊酚制剂均为脂肪乳型注 射剂。丙泊酚脂肪乳剂型注射剂在临床使用时存在的主要问题有注射疼痛，输注综合症即 大剂量或长时间的连续使用长链脂肪乳易引起乳酸中毒、高脂血症、心力衰竭和横纹肌溶 解症等严重并发症，甚至死亡等。另外，丙泊酚脂肪乳剂型注射剂还存在生产工艺复杂，生 产成本较高、微生物污染等问题。
[0003] 为了提高丙泊酚的水溶性，将其制备为水溶液型注射剂，目前已经合成了一种新 结构候选麻醉药物葡萄糖基化丙泊酸（propofolglucoside)，化学名为1-((2'，6' -二异 丙基苯氧基）羰氧基）-丙烷-β-D-吡喃葡萄糖，分子式为C22H3409，分子量为442. 50。图1 为葡萄糖基化丙泊酚的化学结构式。但是，并没有以其为活性成分的水溶液型注射剂的报 道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂及其制备方法。
[0005] 本发明所提供的葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂由下述组分组成：葡萄糖基化 丙泊酚、助溶剂和灭菌注射用水。
[0006] 所述助溶剂选自下述任意一种：1，2-丙二醇、吐温80、乙醇和1，2-丙二醇与聚乙 二醇400的混合溶剂。
[0007] 当所述助溶剂为1，2-丙二醇时，所述葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂由下述 组分组成：
[0008] 葡萄糖基化丙泊酚 25. 0g
[0009] 1，2-丙二醇 300g- 450g
[0010] 灭菌注射用水 1000mL
[0011] 其中，1，2-丙二醇优选为300g;
[0012] 当所述助溶剂为吐温80时，所述葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂由下述组分 组成：
[0013] 葡萄糖基化丙泊酚 25. 0g
[0014] 吐温 80 20g- 30g
[0015] 灭菌注射用水 1000mL
[0016] 其中，吐温80优选20g ;
[0017] 当所述助溶剂为乙醇时，所述葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂由下述组分组 成：
[0018] 葡萄糖基化丙泊酚 25. 0g
[0019]乙醇 150g-450g
[0020] 灭菌注射用水 1000mL
[0021] 其中，乙醇优选为150g;
[0022] 当所述助溶剂为1，2-丙二醇与聚乙二醇400的混合溶剂时，所述葡萄糖基化丙泊 酚水溶液型注射剂由下述组分组成：
[0023]
[0024] 其中，1，2-丙二醇和聚乙二醇400均优选为150g。
[0025] 所述葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂通过包括下述步骤的方法制备得到：
[0026] (1)称取所述助溶剂，加灭菌注射用水1000mL，溶解，制得稀释溶剂；
[0027] (2)将所述葡萄糖基化丙泊酚加入到所述稀释溶剂中，溶解，过滤，即得。
[0028] 上述方法步骤（2)中，将葡萄糖基化丙泊酚加入到所述稀释溶剂后，当所述助溶 剂为吐温80或1，2-丙二醇与聚乙二醇400的混合溶剂时，采用搅拌过夜来促进溶解；当所 述助溶剂为1，2-丙二醇或乙醇时，采用超声处理来促进溶解；所述过滤为将所得溶液通过 0. 22μm的微孔滤膜。
[0029] 所述方法还包括对得到的葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂灌封于安瓿中的步 骤。所得葡萄糖基化丙泊酚注射剂的规格为10mL:250mg。
[0030] 本发明制备出了以葡萄糖基化丙泊酚为活性成分的水溶液型注射剂，并对所述葡 萄糖基化丙泊酚注射剂的药效学进行了研究，结果表明，葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂 可避免脂肪乳剂型注射剂带来的引起脂类代谢异常、导致高脂血症的临床问题。
【附图说明】
[0031] 图1为葡萄糖基化丙泊酚的化学结构式。
[0032] 图2为空白血浆的选择离子监测色谱图。
[0033] 图3为空白血浆加标的选择离子监测色谱图。
[0034] 图4为给药后的血浆样品的选择离子监测色谱图。
[0035] 图5为丙泊酚血药浓度为10ng/mL样品的选择离子监测色谱图。
[0036] 图6为大鼠血浆中丙泊酚的峰面积比对浓度线性回归图。
[0037] 图7为丙泊酚血药浓度为50ng/mL样品的选择离子监测色谱图。
[0038] 图8为静脉给药后丙泊酚脂肪乳剂型注射剂在大鼠体内的丙泊酚血药浓度-时间 曲线（η= 8)。
[0039] 图9为静脉给药后葡萄糖基化丙泊酚注射剂A在大鼠体内的丙泊酚血药浓度-时 间曲线（η= 8)。
[0040] 图10为静脉给药后葡萄糖基化丙泊酚注射剂Β在大鼠体内的丙泊酚血药浓 度-时间曲线（η= 8)。
[0041] 图11为静脉给药后丙泊酚脂肪乳剂型注射剂和葡萄糖基化丙泊酚注射剂在大鼠 体内的丙泊酚血药浓度半对数-时间曲线（η= 8)。
[0042] 图12为丙泊酚的结构式。
[0043] 图13为麝香草酚的结构式。
[0044] 图14为注射丙泊酚脂肪乳剂型注射剂麻醉后lmin的心电图。
[0045] 图15为注射丙泊酚脂肪乳剂型注射剂麻醉后5min的心电图。
[0046] 图16为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂A麻醉后lmin的心电图。
[0047] 图17为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂A麻醉后5min的心电图。
[0048] 图18为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂B麻醉后lmin的心电图。
[0049] 图19为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂B麻醉后5min的心电图。
【具体实施方式】
[0050] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
[0051] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所 用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0052] 下述实施例中所采用的葡萄糖基化丙泊酚是按照美国专利US2012/0264702A1中 记载的方法制备得到。
[0053] 实施例1、助溶剂的选择
[0054] (1)称取1，2_丙二醇适量，加水溶解并稀释制成浓度分别为5 %、10%、15 %、 20 %、25 %、30 %、35 %、40 %和45 %的溶液，作为稀释溶剂。
[0055] 精密称取葡萄糖基化丙泊酚适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成浓度为25mg/mL的 溶液，每个稀释溶剂平行制备3份，观察所得溶液的性状，测定结果见表1。
[0056] 表1稀释溶剂中1，2-丙二醇浓度的选择测定结果（η= 3)
[0057]
[0058] 由表1可知，当稀释溶剂中1，2-丙二醇的浓度小于30%时，葡萄糖基化丙泊酚不 能完全溶解，溶液浑浊；当稀释溶剂中1，2-丙二醇的浓度为30%或30%以上时，葡萄糖基 化丙泊酚能完全溶解，溶液澄清。因此，将稀释溶剂中1，2_丙二醇的浓度优选为30%。
[0059] (2)称取吐温80适量，加水溶解并稀释制成浓度分别为0. 5%、0. 75%、1.0%、 1. 25%、1· 5%、1· 75%、2· 0%、2· 25%、2· 5%、2· 75%和 3. 0%的溶液，作为稀释溶剂。
[0060]精密称取葡萄糖基化丙泊酚适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成浓度为25mg/mL的 溶液，每个稀释溶剂平行制备3份，观察所得溶液的性状，测定结果见表2。
[0061] 表2稀释溶剂中吐温80浓度的选择测定结果（η= 3)
[0062]
[0063]
[0064] 由表2可知，当稀释溶剂中吐温80的浓度小于2. 0%时，葡萄糖基化丙泊酚不能完 全溶解，溶液浑浊；当稀释溶剂中吐温80的浓度为2. 0%或2. 0%以上时，葡萄糖基化丙泊 酚能完全溶解，溶液澄清，略有乳光。因此，将稀释溶剂中吐温80的浓度优选为2. 0%。
[0065] (3)称取乙醇适量，加水溶解并稀释制成浓度分别为5%、10%、15%、20%、25%、 30 %、35 %、40 %和45 %的溶液，作为稀释溶剂。
[0066] 精密称取葡萄糖基化丙泊酚适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成浓度为25mg/mL的