图。
[0222] 图15为注射丙泊酚脂肪乳剂型注射剂麻醉后5min的心电图。
[0223] 图16为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂A麻醉后lmin的心电图。
[0224] 图17为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂A麻醉后5min的心电图。
[0225] 图18为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂B麻醉后lmin的心电图。
[0226] 图19为注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂B麻醉后5min的心电图。
[0227] 结果显示，丙泊酚脂肪乳剂型注射剂给药后大鼠心率变缓，呼吸频率和心电图特 征指标无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂A给药后大鼠心率变缓，呼吸频率和心电图 特征指标无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂B给药后大鼠心率变缓，呼吸频率和心电 图特征指标无明显变化。结果表明，葡萄糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪乳剂型注射剂 给药后均会减缓心率，对心脏节率和呼吸频率无影响。
[0228] (3)血样观察
[0229] 取12只健康SD大鼠，分为3组，每组4只，禁食12h后，第1组尾静脉给予丙泊酚 脂肪乳剂型注射剂14mg/kg，第2组尾静脉给予葡萄糖基化丙泊酚注射剂A14mg/kg(按丙泊 酚计），第3组尾静脉给予葡萄糖基化丙泊酚注射剂B14mg/kg(按丙泊酚计），分别在给药 前和给药后于眼眶静脉丛取血约1.OmL，置于离心管中。精密量取20μL全血用于血常规 检测，其余全血静置1小时后，经5000rpm离心lOmin，取上层血清用于肝功、肾功和血脂检 测。
[0230] 大鼠尾静脉分别注射丙泊酚脂肪乳剂型注射剂、葡萄糖基化丙泊酚注射剂A、葡萄 糖基化丙泊酚注射剂B，给药前后的血常规、肝功、肾功和血脂检测结果，见表17~19。
[0231] 表17注射丙泊酚脂肪乳剂型注射剂前后血样检测结果（η= 4)
[0232]
[0240] 结果显示，丙泊酚脂肪乳剂型注射剂给药后，甘油三酯明显升高，其他血常规、肝 功、肾功和血脂各指标结果无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂A给药后，血常规、肝功、 肾功和血脂各指标结果均无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂B给药后，血常规、肝功、 肾功和血脂各指标结果均无明显变化。结果表明，丙泊酚脂肪乳剂型注射剂给药后，会引起 甘油三酯升高，引起脂类代谢异常；两种葡萄糖基化丙泊酚注射剂给药后，血样各指标结果 均无明显变化。
[0241] 实验讨论
[0242] 测定心率、呼吸频率和心电图等生命体征时，要求大鼠要处于平静状态，因此只有 在大鼠麻醉状态下才能进行检测。把大鼠麻醉lmin后的数据近似看作大鼠给药前处于平 静状态下的数据，把大鼠麻醉5min后的数据作为大鼠给药后处于麻醉状态下的数据。通过 比较大鼠麻醉lmin后和5min后的数据，得到给予葡萄糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪 乳剂型注射剂后对心率、呼吸频率和心电图等生命体征的影响。
[0243] 在测定心率、呼吸频率和心电图等生命体征时发现，大鼠尾静脉注射丙泊酚脂肪 乳剂型注射剂后，大鼠立即麻醉并无痛觉，在测定过程中无体动现象，个体间麻醉状态无差 异；大鼠尾静脉注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂后，大鼠需经过约40s后麻醉，在测定过程 中，有大鼠出现摆尾、抽搐等体动现象，并且对插入的测定探针有疼痛反应，个体间麻醉状 态有差异。在注射葡萄糖基化丙泊酚注射剂B的大鼠中，有一只大鼠对插入的测定探针反 应强烈，导致无法测定，因此该组数据由三个样本测得。由大鼠给药后麻醉状态可知，葡萄 糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪乳注射剂的麻醉深度存在差异，需另建动物模型用可测 定麻醉深度的方法进行进一步研究。
[0244] 文献报道，大剂量或长时间的连续使用丙泊酚脂肪乳剂型注射剂易导致高脂血 症。实验发现，丙泊酚脂肪乳剂型注射剂给药后，血中甘油三酯值明显升高，表明其可能会 引起脂类代谢异常。而两个葡萄糖基化丙泊酚注射剂给药后，血中甘油三酯值无明显变化， 表明其不会引起脂类代谢异常。通过比较可知，葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂可避免脂 肪乳剂型注射剂带来的引起脂类代谢异常、导致高脂血症的临床问题。由于目前样本量较 少，可再增加样本量并使用不同的动物进一步进行完整评价。
[0245] 实验小结
[0246] 本部分通过对大鼠尾静脉给药，分别给予丙泊酚脂肪乳剂型注射剂和葡萄糖基化 丙泊酚溶液型注射剂，对葡萄糖基化丙泊酚注射剂的药效学进行了研究。结果显示，丙泊酚 脂肪乳剂型注射剂给药后，大鼠立即麻醉，麻醉持续时间为786s，麻醉过程中心率变缓，呼 吸频率和心电图特征指标无明显变化，血中甘油三酯明显升高，其他血常规、肝功、肾功和 血脂各指标结果无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂A给药后，大鼠34s后麻醉，麻醉持 续时间为550s，麻醉过程中心率变缓，呼吸频率和心电图特征指标无明显变化，血常规、肝 功、肾功和血脂各指标结果无明显变化；葡萄糖基化丙泊酚注射剂B给药后，大鼠49s后麻 醉，麻醉持续时间为384s，麻醉过程中心率变缓，呼吸频率和心电图特征指标无明显变化， 血常规、肝功、肾功和血脂各指标结果无明显变化。
[0247] 结果表明，葡萄糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪乳剂型注射剂给药后均会引起 心律变缓；葡萄糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪乳剂型注射剂相比，起效较慢，麻醉持续 时间较短，但不会引起脂类代谢异常；两种葡萄糖基化丙泊酚注射剂药效学结果一致。
【主权项】
1. 一种葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，由下述组分组成；葡萄糖基化丙泊酪、助 溶剂和灭菌注射用水。2. 根据权利要求1所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，其特征在于：所述助溶 剂选自下述任意一种；1，2-丙二醇、吐温80、己醇和1，2-丙二醇与聚己二醇400的混合溶 剂。3. 根据权利要求1或2所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，其特征在于：所述 葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂由下述组分组成： 葡萄糖基化丙泊酪 25.Og 1，2-丙二醇 300g_ 450g 灭菌注射用水 lOOOmL 其中，所述1，2-丙二醇优选为300g。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，其特征在 于；所述葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂由下述组分组成： 葡萄糖基化丙泊酪 25.Og 吐温 80 20g- 30g 灭菌注射用水 lOOOmL 其中，所述吐温80优选20g。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，其特征在 于；所述葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂由下述组分组成： 葡萄糖基化丙泊酪 25.Og 己醇 150g_ 450g 灭菌注射用水 lOOOmL 其中，所述己醇优选为150g。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂，其特征在 于；所述葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂由下述组分组成： 葡萄糖基化丙泊酷 25.0g 1，2-丙二醇 150g-225g 聚公-.1.1 悼 400 1 洗g-225g 灭菌注射用水 1OOOmL 其中，所述1,2-丙二醇和聚己二醇400均优选为150g。7. -种制备权利要求1-6中任一项所述的葡萄糖基化丙泊酪水溶液型注射剂的方法， 包括下述步骤： (1) 称取所述助溶剂，加灭菌注射用水lOOOmU溶解，制得稀释溶剂； (2) 将所述葡萄糖基化丙泊酪加入到所述稀释溶剂中，溶解，过滤，即得。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤（2)中，所述助溶剂为吐温80或 1，2-丙二醇与聚己二醇400的混合溶剂，将葡萄糖基化丙泊酪加入到所述稀释溶剂后，采 用揽拌过夜来促进溶解；所述助溶剂为1，2-丙二醇或己醇，采用超声处理来促进溶解；所 述过滤为将所得溶液通过0. 22μm的微孔滤膜。9. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于；所述方法还包括对得到的葡萄糖基 化丙泊酪水溶液型注射剂灌封于安無中的步骤。10. 根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于；所得葡萄糖基化丙泊酪注射 剂的规格为10血:250mg。
【专利摘要】本发明提供了一种葡萄糖基化丙泊酚水溶液型注射剂及其制备方法，所述水溶液型注射剂具体由下述组分组成：葡萄糖基化丙泊酚25g、1,2-丙二醇300g和灭菌注射用水1000mL,或由下述组分组成：葡萄糖基化丙泊酚25g、吐温8020g和灭菌注射用水1000mL,或由下述组分组成：葡萄糖基化丙泊酚25g、乙醇150g和灭菌注射用水1000mL,或由下述组分组成：葡萄糖基化丙泊酚25g、1,2-丙二醇150g、聚乙二醇400150g和灭菌注射用水1000mL。葡萄糖基化丙泊酚注射剂和丙泊酚脂肪乳剂型注射剂相比，起效较慢，麻醉持续时间较短，但不会引起脂类代谢异常。
【IPC分类】A61K31/7034, A61P23/00, A61K9/08
【公开号】CN105310977
【申请号】CN201410302286
【发明人】吕万良, 张喆, 居瑞军, 张东晓, 吴仁荣, 陈学军
【申请人】江苏华泰晨光药业有限公司, 北京大学
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月27日