专利名称：：一种含有托曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有托曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法，属于兽药溶液
技术领域：
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背景技术：
：鸡球虫病(CoccidiosisinChicken)是鸡常见且危害十分严重的寄生虫病，它造成的经济损失是惊人的。雏鸡的发病率和致死率均较高。病愈的雏鸡生长受阻，增重缓慢；成年鸡多为带虫者，增重和产蛋能力降低。特别是在气温高、湿度大的地区，有利于球虫卵囊的生长发育，常常是暴发性流行。球虫病常引起15-50日龄的雏鸡发病，死亡率高达80%，病愈的雏鸡生长严重滞后，抵抗力降低，易患其它疫病。大多数种类的球虫多寄生于肠道，引起肠道病变。寄生于鸡肠道内的艾美耳球虫有7个种，分别是柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)、堆型艾美耳球虫(E.acervulina)、毒害艾美耳球虫(E.necatrix)、巨型艾美耳球虫(E.maxima)、和缓艾美耳球虫(E.mitis)、布氏艾美耳球虫(E.brinetti)和早熟艾美耳球虫(E.praecox)。各种球虫在鸡消化道内寄生的部位不同，柔嫩艾美耳球虫寄生于盲肠，堆型艾美耳球虫寄生于十二指肠，巨型艾美耳球虫和毒害艾美耳球虫寄生于小肠，布氏艾美耳球虫寄生于小肠和直肠。鸡球虫病是一种全世界普遍发生对养鸡业危害十分严重的寄生虫病。其造成的经济损失是惊人的。在诸多群发性疾病当中，鸡球虫病的发病率最高，占1720%。鸡球虫病分布广泛，可以说有鸡的地方就有鸡球虫病，在集约化养鸡场其发病率高达50%70%；死亡率达2030%，严重时更可达80%。托曲珠利(Toltrazuril)对球虫的作用部位十分广泛，对球虫两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核分裂和线粒体合成，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空泡化，因而具有杀球虫作用。目前，托曲珠利的上市产品以粉剂和饮水剂居多，其有效浓度低，托曲珠利的稳定性差，易出现沉淀和变色。
发明内容本发明的第一个目的是提供一种抗球虫效果好的含有托曲珠利的抗球虫溶液，该溶液有效成分浓度高，稳定性好，利于在动物体内吸收。本发明另一目的是提供一种托曲珠利溶液的制备方法。本发明的技术方案是一种含有托曲珠利的抗球虫溶液，由托曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亚砜制成；所述聚乙二醇400与二甲基亚砜的体积百分数分别为聚乙二醇40070-75%，二甲基亚砜25-30%，二者总量为100%；所述托曲珠利的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入2.5-3.0克的托曲珠利。PEG(聚乙二醇)为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当聚乙二醇类药物固化时，在此螺旋形间质空间中能含有多量的药物，作为基质使能使蕴含物的溶出速率很快，药效迅速，PEG产品无毒、无刺激，分子中由于PEG400为液体、它具有与各种溶剂的广泛相容性，是很好的溶剂和增溶剂，被广泛用于液体制剂，此外还具有很好的溶解性和良好的与药物相容性。二甲基亚砜是一种含硫有机化合物，分子式为(CH3)2S0，常温下为无色无臭的透明液体，具有吸湿性的可燃液体，有高极性，高沸点，非质子，于水混溶的特性，毒性极低，热稳定性好，能溶于乙醇，丙醇，苯和氯仿等大多数有机物，被誉为“万能溶剂”。上述含有托曲珠利的抗球虫溶液的制备方法，其特征是，包括以下步骤将聚乙二醇400、二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入托曲珠利搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。本发明含有托曲珠利的抗球虫溶液室温放置三个月无沉淀和变色。本技术采用60°C恒温加热的方法，以低速搅拌，可以加快托曲珠利的溶解度，起到助溶作用，使托曲珠利溶解速度加快，并能防止托曲珠利与空气中的氧气接触，保持产品的稳定性和色泽。本发明复方的技术方案是一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，它包括上述含有托曲珠利的抗球虫溶液和止血敏，所述止血敏的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入1.0克的止血敏。制备方法取聚乙二醇400和二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入托曲珠利和止血敏，搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。本发明在保持托曲珠利溶液高溶解度和高稳定性的基础上，加入止血敏，使它不仅具有抗鸡球虫病的功能，还具有止血和修复肠道粘膜的作用。本发明复方的技术方案是一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，它包括上述含有托曲珠利的抗球虫溶液和地美硝唑，所述地美硝唑的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入10g地美硝唑。制备方法为在制备好的含有托曲珠利的抗球虫溶液中再加入地美硝唑，搅拌均勻。本发明在保持托曲珠利溶液高溶解度和高稳定性的基础上，加入地美硝唑，使它不仅具有抗鸡球虫病的功能，同时预防由鸡球虫引起的细菌感^feo本发明复方的另一种技术方案是一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，它包括上述含有托曲珠利的抗球虫溶液和维生素K3、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑，每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入5g维生素K3、5g磺胺间甲氧嘧啶和5g磺胺甲恶唑。制备方法为在制备好的含有托曲珠利的抗球虫溶液中再加入维生素K3、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑，搅拌均勻。本发明在保持托曲珠利溶液高溶解度和高稳定性的基础上，加入磺胺药物，增强两者的抗球虫能力，起协同增效作用。本发明的有益效果本技术采用PEG400、二甲基亚砜作为溶剂，采取60°C恒温加热的方式溶解，使得托曲珠利成份能够不被破坏，有效浓度高(25-30g/L)，溶解速度快；恒温加热60-70转/分钟方式搅拌，有利于保持托曲珠利溶液的稳定性，质量得到保证。以下结合药效报告来进一步说明其有益效果。本发明对含有托曲珠利的抗球虫溶液的抗球虫活性进行了药效研究，报告如下1材料与方法1.1材料1.1.1试验动物健康的1日龄AA肉鸡300只。饲料按雏鸡饲料配方配制，不含任何饲料添加剂及抗球虫药物。在严格无球虫环境下饲养，粪检阴性后进行试验。1.1.2虫株纯化孢子化柔嫩艾美耳球虫卵囊，2.5%重铬酸钾保存于4°C冰箱中备用。1.1.3药物本发明实施例1制备的含有托曲珠利的抗球虫溶液；0.5%地克珠利预混剂质量百分含量为0.5%的地克珠利，质量百分含量为99.5%的玉米芯，经逐级预混得到。1.2方法1.2.1试验分组试验雏鸡饲养至8日龄，逐只称重，淘汰体重差异较大的雏鸡，随机分为5组，每组60只。1组为空白对照组不攻虫也不给药；2组为攻虫对照组攻虫但不给药；3组为托曲珠利溶液常量治疗组攻虫后，含有托曲珠利的抗球虫溶液100ml兑水100kg治疗；4组为托曲珠利溶液高浓度治疗组攻虫后，含有托曲珠利的抗球虫溶液兑水50kg治疗；5组地克珠利治疗组攻虫后，0.5%地克珠利预混剂100g拌料100kg治疗。除空白对照组外，其余各组鸡只每羽经口灌服柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊1X105个。感染卵囊后，每天观察记录各组鸡的发病死亡情况，血便出现时间。感染后第8天，所有试验鸡逐只称重后扑杀剖检，进行病变记分和卵囊计数。1.2.2测定指标相对增重率以健康组鸡的平均增重率计为100%，相对增重率(％)=各组鸡的平均增重/空白对照组鸡的平均增重X100%。存活率存活率(％)=组内存活只数/组内参试鸡总数X100%。病变记分与病变值病变记分按Johnson和Reid(1970)标准。病变值=平均病变记分X10。卵囊值参考麦克马斯特法推算每克粪便中卵囊数(0PG值)。根据内容物的0PG值，按角田清方法换算卵囊值。抗球虫指数(ACI)抗球虫指数(ACI)按美国默克公司的方法。ACI=(相对增重率+存活率)_(病变值+卵囊值)。ACI彡120为无效，ACI=120160为中等有效，ACI=160180为良好，ACI>180为优秀。2、结果2.1临床症状在正式试验中，感染孢子化卵囊后的第4天，攻虫对照组有血便排出，第5天和第6天尤为严重，第7天血便消失。在血便出现并增多的同时，雏鸡的其他症状日渐严重，主要表现为精神委靡，食欲下降，羽毛松乱，翅下垂，部分鸡离群呆立，缩颈闭眼。在整个感染期间，第2、3、4、5组不同程度地出现血便。对照组无血便，鸡群较活泼，食欲正常且精神状态良好。2.2抗球虫药效综合判断结果表1抗球虫药药效综合判断结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从试验数据可以看出，托曲珠利溶液在浓度为25mg/kg(3组)、50mg/kg(4组)的ACI值分别为196.07和195.43，抗球虫效果优秀。3讨论该试验证明托曲珠利主要成分具有良好的杀球虫效果，添加量25mg/kg和50mg/kg均有非常明显的抗球虫效果。因此，建议临床用量2550mg/kg。托曲珠利主要作用于球虫细胞内质网和高尔基体，诱导其发生膨胀，使细胞核周围空间发生异常；同时抑制球虫呼吸链酶活性，使线粒体氧化磷酸化作用受到抑制，导致虫体新陈代谢异常死亡，因此，托曲珠利对球虫发育各个阶段均有作用。试验结果显示，该药毒性低，安全性高，用药期短，每周连续用药23周，即可控制球虫病发生。具体实施例方式以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。实施例1生产100L含有托曲珠利的抗球虫溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入2.5kg托曲珠利，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌溶解后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。实施例2生产100L含有托曲珠利的抗球虫溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入2.5kg托曲珠利和1.0kg止血敏，搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。实施例3生产100L含有托曲珠利的抗球虫溶液，取70L聚乙二醇400和30L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入3.0kg托曲珠利，搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。实施例4生产100L含有托曲珠利的抗球虫溶液，取72L聚乙二醇400和28L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入2.8kg托曲珠利，搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。实施例5生产100L含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入2.5kg托曲珠利，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌溶解后，加入10kg地美硝唑搅拌溶解，得到含有托曲珠利的复方抗球虫溶液。实施例6生产100L含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，取75L聚乙二醇400和25L二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入2.5kg托曲珠利，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌溶解后，加入5kg维生素K3、5kg磺胺间甲氧嘧啶、5kg磺胺甲恶唑溶解，得到含有托曲珠利的复方抗球虫溶液。权利要求一种含有托曲珠利的抗球虫溶液，其特征是，由托曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亚砜制成；所述聚乙二醇400与二甲基亚砜的体积百分数分别为聚乙二醇40070-75％，二甲基亚砜25-30％，二者总量为100％；所述托曲珠利的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入2.5-3.0克的托曲珠利。2.权利要求1所述的含有托曲珠利的抗球虫溶液的制备方法，其特征是，将聚乙二醇400、二甲基亚砜混合后加热到60°C，并在60°C恒温下加入托曲珠利搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均勻后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。3.一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，其特征是，它包括权利要求1所述的含有托曲珠利的抗球虫溶液和止血敏，所述止血敏的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入1.0克止血敏。4.一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，其特征是，它包括权利要求1所述的含有托曲珠利的抗球虫溶液和地美硝唑，所述地美硝唑的加入量为每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入10g地美硝唑。5.一种含有托曲珠利的复方抗球虫溶液，其特征是，它包括权利要求1所述的含有托曲珠利的抗球虫溶液和维生素K3、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑，每100ml聚乙二醇400和二甲基亚砜的混合液加入5g维生素K3、5g磺胺间甲氧嘧啶和5g磺胺甲恶唑。全文摘要本发明公开了一种含有托曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法，所述抗球虫溶液是由托曲珠利、聚乙二醇400和二甲基亚砜制成。将聚乙二醇400、二甲基亚砜混合后加热到60℃，并在60℃恒温下加入托曲珠利搅拌，搅拌速度为60-70转/分钟，搅拌均匀后得到含有托曲珠利的抗球虫溶液。本发明含有托曲珠利的抗球虫溶液还可以与其他药物复配制成含有托曲珠利的复方抗球虫溶液。本技术采用PEG400、二甲基亚砜作为溶剂，采取60℃恒温加热的方式溶解，使得托曲珠利成份能够不被破坏，有效浓度高，溶解速度快；恒温加热60-70转/分钟方式搅拌，有利于保持托曲珠利溶液的稳定性，质量得到保证。文档编号A61K31/635GK101829049SQ20101016001公开日2010年9月15日申请日期2010年4月29日优先权日2010年4月29日发明者刘媛媛,汪安国,王尚明申请人:山东迅达康兽药有限公司