一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组W高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于膜岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或膜岛素依赖性糖尿病（IDDM) 中，患者产生很少或没有膜岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非膜岛素依赖性 糖尿病（NIDDM)中，在身体中仍然产生膜岛素。患有2型糖尿病的患者在主要膜岛素敏感性 组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对膜岛素作用的耐 受性。运些患者通常具有普通水平的膜岛素，并可能具有高膜岛素血症（升高的血浆膜岛 素水平），因为它们通过分泌升高量的膜岛素补偿降低的膜岛素效果。膜岛素耐受性基本上 不会由降低数量的膜岛素受体导致而是由尚未完全理解的后膜岛素受体结合缺陷导致。该 缺少对膜岛素的响应能力导致不足够的摄取的膜岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的膜岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用lOOmg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
阳0化]本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用W下技术方案：
[0007] 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：
[0008] (l)10-20mg的 5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,5]嚷二挫 烧-3-酬钟盐
[0009]
[0010] (2) 2〇-30mg的 3- (2- (2,，6'-二甲基-[1, 1'-联苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-[I比喃 并巧，2-b]化晚-6-基）丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纤维素，
[OOU] (4) 10-25mg交联簇甲基纤维素钢，和[0014] 巧）l-8mg硬脂酸儀。
[001引所述5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬 钟盐与3-(2-(2'，6' -二甲基- [1，1' -联苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-化喃并巧，2-b]化 晚-6-基）丙酸的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例1
[0018]I.5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0019]
阳020] 步骤1
[0021] 3-径基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋
[0022] 向 1.6g(29. 6mmol)甲醇钢在DMA(30mL)中的混悬液中加入 3. 0g(14. 7mmol)3， 7-二径基糞-2-甲酸。将混合物于室溫揽拌1小时，然后加入5. 05g(29. 7mmol)丙基舰，继 续揽拌48小时。将混合物倾入水中，用2N肥1酸化。用乙酸乙醋萃取混合物，用（3X)水 和盐水（IX)洗涂有机相。用硫酸钢干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速 色谱法用二氯甲烧进行纯化，洗脱出标题化合物，作为黄色油状物分离出。MS(M-1) :287。 阳02引 步骤2
[0024] 3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋 阳〇2引 向1. 5g(5. 21mmol) 3-径基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋和1. 08g(7.Slmmol)碳酸 钟在DMF(15血）中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)苄基漠。将混合物于室溫揽拌48小 时，然后倾入水中。用乙酸乙醋萃取混合物，用水（3x)和盐水（lx)洗涂有机相。用硫酸钢 干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用二氯甲烧进行纯化，洗脱出 标题化合物，将其分离为黄色油状物。
[0026]步骤 3
[0027] 3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸 阳02引向680mg(1.8mmol)3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋在化0H(15血）中的溶液 中加入2.OmL1.ON化0H，然后将混合物于60°C揽拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余固 体溶于水中。用MTBE洗涂溶液，用1NHC1酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涂，在减压下 干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp125-128°.MS(M-1) :335。
[0029] 5-(3-径基-7-丙氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟盐 W30]按照已知的方法，由3-节氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸制得标题化合物，mp 250-255°。
[0031] iH-NMR值MS0-d6 : 5 7. 88(s，lH)，7. 54(d，J=9. 04Hz，lH)，7. 13(s，lH)，7. 12(d，J =2.64Hz，IH)，6.98 (dd，J=9. 04和2.64Hz，IH)，4. 19 (s，2H)，3.98 (t，2H)，1.75 (m，2H)， 1. 00(t，3H).MS(M-l) :335. 阳03引 11.3-(2-(2'，6'-二甲基-[1，1'-联苯]-3-基）-3,4-二氨-2护化喃并巧，2-6] 化晚-6-基）丙酸
[0033]
[0034] 步骤A:6-漠-3-径基化晚-2-甲酸甲醋
[0035]
[0036] 向3-径基化晚-2-甲酸甲醋巧OOmg，3. 27mm〇U的水（20血）溶液中逐滴添加 漠（225yl，4. 37mmol)。形成沉淀物。在30min之后，用DCM(2x20血）萃取该反应。干燥 (化SO)合并的有机层，过滤并浓缩W提供标题化合物。
[0037]咱NMR巧OOMHz'CDCls) : 5 10. 71(s，lH)，7. 59(d，lH)，7. 25(d，lH)，4. 04(s，3H). 阳〇3引步骤B:6-漠-2-(径基甲基）化晚-3-醇
[0039]
|；0040]向6-漠-3-径基[I比晚-2-甲酸甲醋巧OOmg,2.ISmmoD的THF(8血）溶液中添加LAH溶液（1M在THF中，4ml,8.Ommol。在室溫下30min之后，通过相继添加水化30血)，15 % 化助K0. 30mL)，和水化90mL)泽灭该反应。然后，随着形成白色沉淀物，剧烈揽拌该混合 物。过滤所得混合物并浓缩W提供标题化合物。
[0041] 电NMR巧OOMHz'CDCls) : 5 7. 31(d，lH)，7. 10(d，lH)，4. 65(s，2H)，3. 30(br，lH).
[0042] 步骤C:6-漠-2-(2'，6' -二甲基-[1，1' -联苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-化喃并 [3, 2-b]化晚
[0043]
柳44]向6-漠-2-(径基甲基）化晚-3-醇（30mg，0. 147mm〇U的二甲苯（1血）溶液中 添加2, 6-二甲基-3' -乙締基-1, 1' -联苯巧2mg, 0. 441mmol)。将该混合物加热至200°C。 在化之后，将该反应冷却至室溫。然后，将所得粘稠混合物直接装载到ISC0筒（40g)上并 通过HPLC(0至40%化OAc/hex)纯化W提供标题化合物。
[0045] 古NMR巧OOMHz，CDCy: 5 7. 50(t，lH)，7. 40(d，lH)，7. 26-7. 08(m，細），5. 18(d， IH)，3. 16 (m，IH