Cetp抑制剂及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及22个化合物及含有送些化合物的药用组合 物W及它们的医疗用途，特别是作为治疗和预防动脉粥状硬化的用途。
【背景技术】
[0002] 目前冠状动脉粥样硬化性必脏病（简称冠必病），特别是由急性必肌梗死（acute myocardicalinfarction,AMI)导致的必源性死亡，依旧是威胁人类健康的重大公共卫生 问题。根据美国必脏病协会（American化artAssociation,AHA)的估计，美国2007年因冠 必病导致的死亡人数高达406351人，约占人群死亡率的1/6。在中国，必脑血管疾病也亦成 为中国居民的头号健康杀手。
[0003] 大规模临床试验数据显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDkC)每降低Immol/l，可使冠 状动脉及脑卒中事件降低约1/5。尽管他汀类（statins)药物的使用显著降低了LDL-C水 平，但是必血管疾病的发病率和病死率仍居高不下，故进一步控制必血管疾病剩余风险极 为必要。化amin曲am研究显示；高密度脂蛋白胆固醇（皿kC)水平降低是动脉粥样硬化性 疾病的重要独立危险因素，基础试验亦证实皿L-C的抗动脉粥样硬化作用，且主要与其促 进胆固醇逆转运（reversecholesteroltranspo;rt，RCT)有关。此外，皿心〔还具备抗氧化、 抗炎和抗血栓的能力。故升高皿L-C水平成为降低必血管病风险及改善预后的新祀点。
[0004] 目前正在研究的一类升高皿kC的药物是胆固醇醋转移蛋白（cholesterolester transferprotein,CET巧抑制剂。CETP是肝脏和脂肪组织分泌的一种疏水性糖蛋白。CETP 在人群中倾向于低浓度的偏态分布，在血脂水平正常的个体中，CETP的血清浓度是1~ 411旨/111以然而在血脂异常的患者中，可高于上述水平70%~80%。〔61?在贿1'中主要协助 胆固醇醋从皿L-C转运至W载脂蛋白（apo)B为载体的脂蛋白，包括低密度脂蛋白、中间密 度脂蛋白和极低密度脂蛋白颗粒，同时交换出H醜甘油。CETP抑制剂通过阻断上述过程来 升高皿kC水平，后者不断将外周血管壁内的脂质转运到肝脏，并随胆汁排出，W期达到控 制及减少粥样斑块的作用。动物模型中，向巨瞻细胞中注射同位素H标记的游离胆固醇，并 检测排泄物中的放射性核素含量，发现anacetrapib活性药物组可明显提高胆固醇经"巨 瞻细胞-血液-胆汁排泄"的转运过程，即增强RCT的功能。
[0005] 目前已进入临床试验的CETP抑制剂包括Torcetrapib(辉瑞公司）、 Dalcetrapib(罗氏公司）和Anacetrapib(默克公司）、Evacetrapib,它们对RCT过程中 的关键酶CETP发挥抑制作用。然而CETP抑制剂的安全性因torcetrapib临床试验增加必 血管事件的危险和病死率而饱受争议，而其有效性则因dalcetrapib未显示必血管获益而 如履薄冰。另外两种CETP抑制剂anacetrapib和evacetrapib均显示良好的调脂潜能， 且未出现对血压和盐皮质激素的影响，但其潜在的必血管获益仍需大量临床证据进行佐 证。其他处于正在研究中的CETP抑制剂还有处于II期临床试验的D化-17822、JTT-302、 AT-103,此外，AT-103和TA-8995两种针对CETP的疫苗制剂也在实验室研究阶段。尽管 Torcetrapib的III期临床试验因增加死亡率被提前终止了，但随后的研究证实了CETP抑 制本身并不会产生有害的效应，新型CETP抑制剂的研制也克服了Torcetrap化的不良反 应，因此研究CETP抑制剂依然是当前的热点。
【发明内容】
[0006] 本发明应用贝叶斯分类模型，基于配体的物理化学性质和结构区分活性和非活性 化合物，并结合docking模型，对含130万个化合物的小分子库进行虚拟筛选，依据ADME预 测及经验原则，从命中化合物中选择目标化合物，经体外酶活性和细胞活性筛选，获得了 22 个结构新颖的CETP抑制剂。
[0007] 本发明的目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗 用途，尤其是在预防、延缓或治疗CETP参与或不参与介导的疾病，特别是冠必病药物中的 用途。
[000引
【发明内容】
[0009]为实现上述目的，本发明提供具有如下所示结构的化合物或其药学上可接受的 盐：
[0010]
[0011]
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[0013] W上化合物的合成方法可W从已发表的相关文献和专利中获取。
[0014] 根据本发明，药学上可接受的盐包括化合物1~化合物22与下列酸形成的酸加成 盐；盐酸、氨漠酸、硫酸、磯酸、甲礙酸、苯礙酸、对甲苯礙酸、蔡礙酸、巧樣酸、酒石酸、乳酸、 丙丽酸、己酸、马来酸或玻巧酸、富马酸、水杨酸、苯基己酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸 式盐，如；含有碱性金属阳离子、碱±金属阳离子、倭阳离子盐。
[0015] 生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物能够有效抑制胆固醇醋转移蛋白酶 即作为CETP抑制剂，在降低LDk胆固醇同时增加皿k胆固醇，可生产用于预防和治疗动 脉粥状硬化的药物中的应用。
【具体实施方式】
[0016] 化合物1~化合物22对CETP抑制活性的实验研究
[0017] 1)实验材料；DMS0、PBS、兔血清、LDL、[袖皿Udextransulfate/MgClz、离必机、闪 烁液。
[001引。实验方法
[0019] ?用DMS0溶解所有待测化合物。
[0020] ?按下表制备反应体系（混合物1)，于37°C赔育10分钟。
[0021]
[0022] 各物质浓度均为100yM
[002引 ?将LDL、[3田皿L、PBSW1 : 1 : 8的比例配置适量的混合液，混匀，每管50化 加到混合物1中。密封，混匀。
[0024] .37°C赔育 6 小时。
[00巧]?加入 10yL LDL沉淀剂dextran sulfate/MgClz，终浓度分别为 0. 05%和 50mM。 混匀，静置10分钟。
[0026] ? 5000转/分的条件下离必15分钟。取出后静置10分钟。
[0027] ?每管吸取50yL上清液置于5血离必管中，然后加入2血闪烁液，混匀并闪烁计 数。
[002引 3)实验结果
[0029]
[0030] 4)结论
[0031]CETP体外抑制活性表明，本发明所提供的化合物具有显著的PLKl抑制活性。
【主权项】
1.化合物1~化合物22(结构与编号如下）或其药学上可接受的盐在制备用于预防或 治疗与CETP抑制剂有关的疾病的药物中的用途。2. -种药物组合物，其中含有权利要求1所包含化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体。3. 权利要求1的用途，其中与CETP抑制剂有关的疾病是冠状动脉粥样硬化性心脏病。4. 权利要求1的用途，其中药学上可接受的盐是化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、 富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成盐。
【专利摘要】CETP抑制剂及其用途。本发明涉及药物化学领域，具体涉及22个化合物及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为治疗和预防动脉粥状硬化的用途。
【IPC分类】A61K31/4709, A61P9/10, A61K31/4375, A61K31/4439, A61K31/421
【公开号】CN105213378
【申请号】CN201410298746
【发明人】徐安阳
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年6月25日