奥拉帕尼的晶型i及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥拉帕尼首先由英国生物技术公司Kudos(库多斯）药物有限公司研发，被阿斯利 康收购后，继续研发的一款治疗卵巢癌的药物。2014年12月19日奥拉帕尼在美国获得FDA 批准上市，是FDA批准的首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经 历过化疗治疗的患者。在临床前模型中已被证明，奥拉帕尼是一种首创口服多聚ADP核糖 聚合酶（PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。
[0003] 奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基）-4-氟-苄 基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构如式（I)所示：
[0004]
[0005] KuDOS(库多斯）药物有限公司在专利CN101528714B公开了奥拉帕尼的游离碱晶 型A和一个溶剂合物晶型，在CN101821242B公开了奥拉帕尼的游离碱晶型L。尚无其他公 司公开奥拉帕尼的晶型专利。
[0006] 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和 生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，有必要对式（I)化合物进行全面系统的多 晶型筛选，选择最适合开发的晶型。
[0007] 本发明的发明人开发出了一种奥拉帕尼的新晶型，该新晶型稳定性更好，溶解度、 引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重 要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是提供奥拉帕尼的一种新晶型，命名为晶型I。
[0009] 具体的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15.Γ±0.2° 处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 6. 9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 处具有特征峰。
[0012] 本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0013] 本发明提供的晶型I，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0014] 本发明提供的晶型I，其特征在于，其热重分析图基本如图3所示。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种奥拉帕尼的晶型I的制备方法，其特征在于，将 奥拉帕尼的固体置于纯水或含水溶剂中搅拌得到。
[0016] 更进一步的，所述含水溶剂，包括含水体积不小于80%的混合溶剂。
[0017] 更进一步的，所述含水溶剂，其特征在于，包括醇类、酮类、醚类、烷烃类、芳香类溶 剂。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的奥拉帕尼的晶型I共 晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0019] 更进一步的，本发明所述的药用组合物中，奥拉帕尼的晶型I可用于制备治疗癌 症药物制剂中的用途。
[0020] 更进一步的，所述癌症包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、 肺癌。
[0021] 本发明的有益效果为：
[0022] 本发明提供的奥拉帕尼的晶型I稳定性比专利CN101528714B中的晶型A更好， 在制备、储存以及制剂开发过程中都能够保持稳定，不会发生转晶，对该药物的开发意义巨 大。
[0023] 本发明提供的奥拉帕尼的晶型I的制备方法，工艺简单，所用溶剂无毒环保，对未 来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。
【附图说明】
[0024] 图1为晶型I的XRPD图
[0025] 图2为晶型I的DSC图
[0026] 图3为晶型I的TGA图
【具体实施方式】
[0027] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0028] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
[0029] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0030] XRPD :X射线粉末衍射
[0031] DSC:差示扫描量热分析
[0032]TGA :热重分析
[0033] 本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0034] X射线反射参数：Cu，Κ α
[0035]Κα?(A):1. 540598；Κα2(A)：1. 544426
[0036]Κα2/Kα1 强度比例：〇· 50
[0037] 电压：45仟伏特（kV)
[0038] 电流：40毫安培（mA)
[0039] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0040] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0041]扫描速率：10 °C/min
[0042] 保护气体：氮气
[0043] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0044]扫描速率：10 °C/min
[0045] 保护气体：氮气
[0046] 实施例1
[0047] 奥拉帕尼晶型I的制备方法：
[0048] 将10.0 mg的奥拉帕尼游离碱溶解于1. OmL的纯水中，室温下搅拌7天，抽滤，干 燥，收集固体，经检测，本实施例制备得到的晶型是晶型I。
[0049]本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRH)图如图1，其DSC 图如图2,其TGA图如图3。
[0050]表1
[0051]
[0052]
[0053] 实施例2
[0054] 奥拉帕尼晶型I的制备方法：
[0055] 将10.Omg专利CN101528714B中的奥拉帕尼晶型A加入到0· 5mL的纯水中，再加 入1.Omg晶型I的晶种，室温下搅拌72小时，抽滤，用纯水洗涤，干燥，收集固体，经检测，本 实施例制备得到的晶型是晶型I。
[0056] 本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0057] 表 2
[0058]
[0059]
[0060] 实施例3
[0061] 奥拉帕尼晶型I和专利CN101528714B中晶型A的稳定性对比试验：
[0062] 分别取10.Omg专利CN101528714B中的晶型A和1.Omg实施例1中制备得到的晶 型I于一个小瓶中，加入〇. 5mL纯水，制成悬浊液。在室温下搅拌72小时后，测试样品的 XRPD，专利CN101528714B中的晶型A已经全部转化为本发明中的晶型I，结果如表3所示。
[0063]表 3
[0064]
【主权项】
1. 一种式（I)化合物的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15. Γ ±0.2° 处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 6.9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 处具有特征峰。3. 根据权利要求2所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 处具有特征峰。4. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1 一致。5. -种权利要求1的晶型I的制备方法，其特征在于，将奥拉帕尼的固体置于纯水或含 水溶剂中搅拌得到。6. -种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1至4的任意一项所述的 晶型I及药学上可接受的赋形剂。7. 根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的权利要求1至4的任意一项 所述的晶型I用于制备治疗癌症药物制剂中的用途。
【专利摘要】本发明涉及奥拉帕尼的晶型I及其制备方法。具体的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型I稳定性更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【IPC分类】A61K31/502, A61P35/00, C07D237/32
【公开号】CN105439961
【申请号】CN201510320070
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刘凯, 邹坡, 张晓宇
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年6月12日