一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度奥拉帕尼的制备方 法，属于医药技术领域。 二、
【背景技术】
[0002] 奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为1_(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4_二氢-4-氧代-1-酞 嗪基）甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研 发，是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制剂，主要作用于乳腺癌基因（BRCA-1 或BRCA-2)，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，用于治疗乳腺癌、卵巢癌。 2014年12月奥拉帕尼作为一种单药疗法在欧洲获批上市(商品名:Lynparza)，用于铂敏感 复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌 的PARP抑制剂。
[0003] 现有技术制备奥拉帕尼，主要通过原料2-氟_5-[ (4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸(II)与哌嗪衍生物反应来制备，具体有如下二条路线：
[0004] 路线一：专利CN1788000B采用2-氟-5-[ (4-氧代-3，4_二氢二氮杂萘-卜基）甲基] 苯甲酸（II)在偶合剂2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3_四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HBTU)作用 下与1_(叔丁氧羰基）哌嗪缩合得化合物（III)，（III)经三氟乙酸水解脱去Boc得化合物 (IV)，（IV)再与环丙基甲酰氯酰化得到奥拉帕尼（I)。
[0006] 路线二:专利W02008047082采用采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基） 甲基]苯甲酸（II)在偶合剂HBTU作用下与1-环丙基甲酰基哌嗪直接缩合得到奥拉帕尼（I)。
[0008]以上路线均采用了有毒偶合剂HBTU，且用量大、提纯难、成本高，不利于工业生产。 三、
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高纯度奥拉帕尼的制备方法， 本方法操作简便、收率高、纯度高，成本低，更适合工业化生产。
[0010] 本发明高纯度奥拉帕尼的制备方法是以2-氟-5-[ (4-氧代-3，4_二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼：
[0011] 所述活化是将2-氟_5-[ (4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸溶于非质 子性溶剂中，降温至〇_l〇°C，加入羰基二咪唑活化剂，于20-30°C搅拌反应8-12小时，反应液 浓缩至干，得到活性酰胺中间体；
[0012] 所述活性酰胺中间体的结构式为：
[0014]活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中 的一种或几种混合，优选二氯甲烷。
[0015] 活化过程中2-氟-5-[(4_氧代-3,4_二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸与羰基二咪 唑活化剂的摩尔比为1:1-3,优选1:1-1.5; 2-氟-5-[ (4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基）甲 基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为lg:8-10ml。
[0016] 所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中，降温至0-10°C，滴入含 有1-环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中，于0-10°C搅拌反应1-2小时，然后用等疏水溶 剂体积的水洗涤反应液2-3次，有机层浓缩干，浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回 流溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液于〇_5°C搅拌析晶8-12小时，过滤并干燥后即得目标产 物。
[0017] 胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或 几种混合，优选二氯甲烷。
[0018] 胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸 钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种，优选三乙胺。
[0019] 胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合，优选甲 醇和/或乙醇。
[0020] 胺解结晶过程中所述2-氟-5-[(4_氧代-3,4_二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸与 疏水溶剂总量的质量体积比为lg:5-8ml;所述1-环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2-氟-5-[(4-氧 代-3，4_二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1-3;水和一元醇构成的混合溶 液中水和一元醇的体积比为1:0.5-2;水和一元醇构成的混合溶液与2-氟-5-[ (4-氧代-3， 4_二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸的体积质量比为5-10ml: lg。
[0021] 本发明合成路线如下：
[0023] 本发明采用HPLC法检测，比较采用CN1788000B、W02008047082方法制得的奥拉帕 尼及本发明制得的奥拉帕尼。结果见表1，色谱图见图1-3。分析方法如下：
[0024] 色谱柱:Acclaim?120 C18(250X4.6mm，5ym);
[0025] 流动相:A: 0 · 1 %甲酸水溶液;B:乙腈；
[0026] 梯度洗脱，程序如下：
[0028]检测波长：277nm;
[0029] 柱温：30〇C;
[0030] 流速：1 .Oml/min;
[0031] 进样体积:20μ1。
[0032] 表1奥拉帕尼有关物质检测结果
[0034]^本发明制得的奥拉帕尼样品纯度大于99.85% (HPLC)，单个杂质峰均小于0.1%。 纯度明显高于采用专利CN1788000B及W02008047082方法制得的样品。
[0035] 与现有的技术相比，本发明的有益效果是：采用羰基二咪唑活化剂活化2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸，得到活性酰胺中间体，不经分离纯化，直 接与1-环丙甲酰基哌嗪胺解结晶制得奥拉帕尼，避免使用高毒、高污染的偶合剂HBTU，降低 了污染，节约了成本;此方法操作简捷、收率高；本发明制得的奥拉帕尼纯度大于99.85% (HPLC)，单个杂质峰均小于0 · 1 %。 四.
【附图说明】
[0036] 图1是本发明制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图（图中数据为保留时间）。 [0037]图2是采用专利CN1788000B方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图（图中 数据为保留时间）。
[0038]图3是采用专利W02008047082方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图（图 中数据为保留时间）。 五.
【具体实施方式】
[0039] 下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
[0040] 实施例1:
[0041] 1、活化
[0042] 将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于 50ml二氯甲烷中，降温至0-10°C，加入羰基二咪唑(4. lg，25.5mmol)，于20-30°C搅拌反应10 小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体。
[0043] 2、胺解结晶
[0044] 将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml二氯甲烷中，降温至0-10°C，滴入含有1 _ 环