多聚adp核糖聚合酶抑制剂治疗乙肝病毒相关疾病的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明总体上涉及作为治疗或者预防肝炎病毒相关性疾病的治疗剂的多聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP)抑制剂。具体地说，本发明涉及用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感 染相关性疾病的酞嗪酮类化合物、包含其的组合物、治疗方法及其用途。更具体地，本发明 涉及用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染相关性疾病的1 一（环丙甲酰基）一 4 一 [5 - [(3,4 -二氢一4 -氧代一1 -酞嗪基）甲基]-2 -氟苯甲酰]哌嗪（又称Olaparib， 中文奥拉帕尼）、包含该抑制剂的药物组合物、用其治疗乙型肝炎病毒（HapatitisBVirus， 以下简称HBV)感染相关性疾病、尤其是肝癌的方法及其用途。 2.
【背景技术】
[0002] 急性乙型肝炎病毒感染后常常转化为慢性感染，长期乙型肝炎病毒活动造成肝细 胞损伤和坏死，并刺激局部免疫反应，引起肝脏病变，包括肝纤维化、肝硬化和肝癌等。
[0003]目前还没有对肝癌能稳定地保证一定程度疗效的标准治疗方法，肝癌对化学药物 的抵抗性高，即使要达到暂时稳定肿瘤、延长生命的目标都很困难。并且由于动脉内注射的 操作难度是临床治疗的重要障碍，因此开发新一代肝癌
[0004] 化学疗法的临床需求特别迫切，其关键是发现能够大力杀伤乙型肝炎病毒阳性肝 癌细胞的化学药物。
[0005] 酞嗪酮类PARP酶抑制剂（包括奥拉帕尼）是一种杂环聚芳醚衍生物，该类物质 具有抑制多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP，poly(ADP-ribose)polymerase)家族酶活性 的作用。多聚（ADP-核糖）聚合酶家族聚合酶目前有大约18种蛋白。这些聚合酶蛋白 上的催化区都具有一定程度上的同源相关性，但是其功能区则大相径庭（Ameetal.，Bio Essays.，26 (8) : 882-893, 2004)，导致该家族不同蛋白参与多种生物学功能，其中PARP- 1及PARP- 2调节的核内多聚（ADP-核糖）链式结构非常重要（Althaus&Richter，ADP -RibosylationofProteins:EnzymologyandBiologicalSignificance,Springer-V erlag，Berlin, 1987)。与DNA关联的活化状态的PARP利用NAD+在目标核蛋白上合成聚 ADP核糖链。酞嗪酮类PARP酶抑制剂奥拉帕尼可以应用于治疗或者预防乳腺癌/卵巢癌 (US2014/01315973A1，公开日 2014 年 10 月 23 日）。
[0006] 之前报道，PARP抑制剂可用于治疗与多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)有关的多 种疾病，包括神经退行性疾病（如老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森病）；糖尿病；缺血或 缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭；循环系统疾病，如感染性休克； 及炎症性疾病如慢性风湿病等（参见例如CN102964354A，公开日：2013年3月13日）。目 前已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂的专利申请，包括W02002036576、W02004080976和 W0200602,均认为酞嗪酮类及其衍生物可能用于以上代谢性、退行性、炎症性和肿瘤等疾病 的治疗，但是到目前为止，还没有将酞嗪酮类PARP抑制剂应用到肝炎病毒感染相关性疾病 的治疗和/或预防方面的发现。 3.
【发明内容】
[0007]本发明至少部分基于本发明人首次发现：PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼 (1 一（环丙甲酰基）一 4一 [5- [(3,4一二氢一 4一氧代一 1 一酞嗪基）甲基]一 2 - 氟苯甲酰]哌嗪，又称Olaparib)可显著抑制HBV阳性细胞的生长和增殖，例如其能够显著 抑制乙型肝炎病毒（HBV)全基因组转基因人肝细胞系HL02 -Hl和表达HBx(乙型肝炎病 毒编码X基因）细胞的生长和增殖，对正常未感染乙型肝炎病毒的肝细胞没有药理学意义 上的毒性或杀伤作用；此外，本发明人意外地发现，PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼 可持续稳定地显著降低血清HBV-DNA拷贝数以及乙肝表面抗原（HBsAg)水平。HBV阳性 肝癌细胞具有基因损伤修复缺陷，利用低剂量的奥拉帕尼单药能有效抑制HBV阳性肝细胞 的增殖。发明人也在小鼠模型中证实奥拉帕尼有效抑制并清除HBV阳性的肝癌细胞。
[0008] 奥拉帕尼能够在短期内清除活动性乙型肝炎病毒感染细胞，而对未感染HBV或静 止期细胞没有明显影响，这使特异清除携带HBV病毒的细胞成为可能。这样既可以压制乙 型肝炎病毒的活跃复制，也能避免引起大面积肝损伤。
[0009] 因此，本发明提供PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼治疗或者预防肝炎病 毒，特别是乙型肝炎病毒相关性肝病的新用途。
[0010] 本发明人特别发现乙型肝炎病毒阳性的肝癌细胞对奥拉帕尼特异性地高度敏感， 使奥拉帕尼成为乙型肝炎病毒相关肝癌的新一代化学药物。
[0011] 因此，第一方面，本发明涉及PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼可以用于治 疗和预防肝炎病毒感染引起的肝胆疾病，包括但不限于肝炎病毒携带者，肝炎病毒感染引 起的急性肝炎、慢性肝炎、肝癌、胆管细胞癌。
[0012] 再一方面，本发明涉及PARP抑制剂酞嗪酮类、尤其是奥拉帕尼可以用于治疗和预 防乙型肝炎病毒（HBV)感染引起的肝胆疾病，包括但不限于乙型肝炎病毒（HBV)携带者， HBV感染引起的急性肝炎、慢性肝炎、肝癌、胆管细胞癌、乙肝病毒（HBV)感染导致的生理异 常（例如生理指标异常，循环系统症状，消化系统症状等）。
[0013] 另一方面，本发明提供用于杀伤携带乙型肝炎病毒（HBV)宿主细胞的新型有效的 化学药物酞嗪酮类PARP抑制剂、特别是1 一（环丙甲酰基）一 4一 [5 - [(3,4 一二氢一 4一氧代一1一酞嗪基）甲基]一 2-氟苯甲酰]哌嗪，从而清除乙型肝炎病毒患者体内的 被HBV感染的细胞。在相同药物浓度下，酞嗪酮类PARP抑制剂对未感染HBV的正常肝细胞 没有毒性或杀伤作用。
[0014]本发明的另一目标是提供应用奥拉帕尼治疗或者预防慢性乙型肝炎病毒感染患 者的方法，包括乙型肝炎病毒感染滴度和病毒载量的控制，所述方法包括给予所述患者有 效量的奥拉帕尼。
[0015]本发明的再一目标是提供应用奥拉帕尼治疗或者预防肝炎病毒、尤其是乙肝病毒 感染性肝纤维化、肝硬化患者的方法和用途，所述方法包括给予所述患者有效量的奥拉帕 尼。
[0016]本发明再一目标是提供应用奥拉帕尼治疗或者预防晚期肝纤维化、肝硬化患者的 方法，所述方法包括给予所述患者有效量的奥拉帕尼。
[0017]本发明的特征还在于低剂量的奥拉帕尼在乙型肝炎病毒阳性的肿瘤治疗中的应 用，包括乙型肝炎病毒阳性的肝细胞肝癌/胆管细胞癌等。
[0018] 本发明的特征之一在于奥拉帕尼在乙型肝炎病毒阳性的肿瘤治疗中的联合用药， 包括奥拉帕尼与放疗和铂类抗癌药物的联合应用。
[0019] 本发明的目标之一提供一种包含多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP)抑制剂的组合 物，其用于治疗或者预防肝炎病毒相关疾病。
[0020] 在本发明方案中，所述PARP抑制剂为酞嗪酮类化合物。
[0021] 在本发明中，所述酞嗪酮类化合物是奥拉帕尼（1 一（环丙甲酰基）一 4 一 [5 - [(3,4 一二氢一 4 一氧代一 1 一酞嗪基）甲基]一 2 -氟苯甲酰]哌嗪）或其药学上可接 受的盐或酯。
[0022] 在本发明药物组合物中，其包含1 一 45mg低单位剂量的PARP抑制剂。
[0023] 在本发明方案中，PARP抑制剂酞嗪酮类化合物用于制备用于治疗或者预防乙型肝 炎病毒感染性相关疾病的药物。
[0024] 在本发明方案中，其中所述乙型肝炎病毒感染性相关疾病是急性肝炎、慢性肝炎、 肝纤维化、肝硬化、肝癌、胆管细胞癌、乙肝病毒感染导致的生理异常（例如生理指标异常， 循环系统症状，消化系统症状等）。
[0025] 在本发明方案中，所述PARP抑制剂酞嗪酮类药物用于治疗或者预防肝炎病毒感 染性相关疾病，更优选乙型肝炎病毒感染性疾病，更优选乙型肝炎病毒携带者，再优选乙型 肝炎病毒感染，最优选乙型肝炎病毒感染相关性急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝 癌、胆管细胞癌。
[0026] 在本发明方案中，其中所述药物可以通过口服或者胃肠外途径给予。
[0027] 在本发明方案中，其中所述药物与其它治疗肝炎病毒感染性相关疾病的药物联合 应用。