一种ns5b聚合酶抑制剂中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种NS5B聚合酶抑制剂(索菲布韦)中间体的制备方法，属于药物化学合成领域。
【背景技术】
[0002]丙型病毒性肝炎(简称丙型肝炎、丙肝)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，100名患者中有1%?5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)而死亡。
[0003]索非布韦是治疗HCV病毒最有效的药物，这款药物堪称FDA批准的2013年最为重磅的药物。而合成该药物的重要中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-内酯3，5-二苯甲酸酯也越来越受到市场的重视。目前，(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戍糖酸gamma-内酯3，5-二苯甲酸酯的合成工艺大多都存在诸多缺陷,如:合成路线长、操作繁琐、不易于进行大规模工业化生产；起始原料市场稀缺、价格昂贵、难于成规模；氟代反应收率低、各异构体含量偏高、需多次处理、物料损失严重、收率低；多步反应制备得到的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-内酯3，5- 二苯甲酸酯杂质含量偏高，纯度较低。
[0004]为此，急需一种新的技术方案来解决上述技术问题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种NS5B聚合酶抑制剂(索菲布韦)中间体的制备方法，即(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戍糖酸gamma-内酯3，5-二苯甲酸酯的的制备方法。
[0006]本发明采用的技术方案是:
一种NS5B聚合酶抑制剂中间体的制备方法，其制备步骤包括:
a、中间体式I的制备:
以D-甘油醛丙缩酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯为起始原料，加热下进行对接反应；
b、中间体式2的制备:
中间体式I在碱性条件下，经强氧化剂反应将烯键氧化为偕二醇；
C、中间体式3的制备:
中间体式2与酰化试剂及氧化试剂反应制备硫酸酯中间体；
d、中间体式4的制备:
中间体式3在碱作用下，经氟化试剂反应，再经强酸环合反应得到中间体式4 ；
e、索菲布韦中间体的制备:
中间体式4在有机碱催化下，经羟基保护剂反应对醇羟基进行保护。
[0007]进一步的，a步骤中，反应温度为O?80°C、反应溶剂为异丙醚、四氢呋喃、甲苯、正己烷或甲基叔丁基醚。
[0008]进一步的，所述b步骤中，强氧化剂为高锰酸钾或高锰酸钠、所用碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠、反应温度为-30?30°C、反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙二醇中的一种或几种混合物。
[0009]进一步的，所述c步骤中，所述酰化试剂为氯化亚砜、所述氧化剂为次氯酸钠或过氧化氢，反应温度为-10?30°C、反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、吡啶中的一种或几种混合物。
[0010]进一步的，所述d步骤中，所述氟化试剂为氢氟酸三乙胺盐、氢氟酸吡啶盐或二乙胺基三氟化硫、所述强酸为盐酸或硫酸、反应温度为5?50°C、反应溶剂为四氢呋喃或乙月青。
[0011]进一步的，所述e步骤中，所述羟基保护剂为苯甲酰氯或苯甲酸酐、所述有机碱为DMAP、哌啶或吡啶、反应温度为5?50°C。
[0012]本发明的优点是:起始原料D-甘油醛丙缩酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯市场大量有售，适合于大规模工业化生产；部分中间体可不经精制处理直接进行下一步合成，工艺操作简便，路线收率高；氟代反应收率高，异构体易于控制；各步反应溶剂均可回收套用，污染小，目标产品纯度高，非常适合于工业化生产。
【附图说明】
[0013]图1为本发明的工艺路线图。
【具体实施方式】
[0014]实施例1
中间体式I制备:
在反应瓶中加入80mL异丙醚、26.9g D-甘油醛丙缩酮，搅拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的异丙醚(50g/150mL)溶液；滴毕，升温至50°C反应，GC监控反应；原料反应完毕，减压蒸除异丙醚，然后用300mL乙醚打浆，过滤，滤饼再用300mL乙醚打浆，合并有机相，减压浓缩至干得27.5g黄色油状物。GC纯度94.8%。收率:93%。
[0015]中间体式2制备:
在反应瓶中分别加入150mL丙酮，30mL乙二醇，20g中间体式1，加入25g碳酸氢钠，搅拌溶解，降温至-5?-10°C，滴加84g 40%高锰酸钠溶液，滴毕，在-5?_10°C反应，TLC监控反应；反应完毕，加入50mL亚硫酸氢钠水溶液进行淬灭,然后减压蒸除丙酮,加入150mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得22.3g油状物。该油状物用甲苯和石油醚精制，烘干，得15.2g白色固体产品。收率65%，纯度99.3%。
[0016]中间体式3制备:
在反应瓶中加入15g中间体式2，80mL乙腈，16.2g三乙胺，搅拌溶解，降温至O?5°C，滴加8.4g氯化亚砜；滴毕，在O?5°C下反应，TLC监控反应冲间体2酰化完毕，开始滴加120g次氯酸钠溶液；滴毕，在O?5°C下反应，TLC监控反应；反应完毕，滴加亚硫酸钠溶液进行淬灭，淀粉碘化钾试纸不变色；搅拌30min，减压浓缩蒸除乙腈，加入150mL乙酸乙酯，静置分液，水层用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得21.4g油状产品，直接进行下一步反应。
[0017]中间体式4制备:
在反应瓶中分别加入20g中间体式3，8.3g三乙胺、16.5g氢氟酸三乙胺盐，10mL四氢呋喃、搅拌，升温至65°C反应，TLC监控反应；原料反应完毕，降至室温，抽入30mL浓盐酸，再升温至65°C回流反应，反应2小时，加入45g氯化钡/水溶液，搅拌反应2小时，加入300mL甲苯进行回流分水，3小时后，降至室温，静置，分出甲苯，加入SOmL乙腈，得中间体4乙腈溶液，直接进行下一步反应。
[0018]索菲布韦中间体的制备:
在无水无氧条件下，在反应瓶中加入中间体式3乙腈溶液，2g DMAP和24.Sg苯甲酰氯，搅拌，降温至15?20°C反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除乙腈，加入10mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(10mLX 2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得棕黄色固体粗品。该粗品用6倍量异丙醇精制，得19.3g淡黄色固体产品。收率:83%，纯度:98.5%。
[0019]实施例2:
中间体式I制备:
在反应瓶中加入80mL甲苯、26.9g D-甘油醛丙缩酮，搅拌溶解，滴加50g 2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的甲苯(50g/150mL)溶液；滴毕，升温至60°C反应，GC监控反应；原料反应完毕，减压蒸除甲苯，然后用300mL正己烷打浆，过滤，滤饼再用300mL正己烷打浆，合并有机相，减压浓缩至干得28.1g黄色油状物。GC纯度95.6%。收率:95%。
[0020]中间体式2制备:
在反应瓶中分别加入150mL丙酮，30mL乙二醇，20g中间体式1，加入20g碳酸钠，搅拌溶解，降温至-5?-10°C，分批加入22g高锰酸钾；加毕，在-5?-10°C反应，TLC监控反应；反应完毕，加入50mL亚硫酸氢钠水溶液进行淬灭,然后减压蒸除丙酮,加入15OmL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，