结晶的雷迪帕韦化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及雷迪帕韦半丙酮合物及其晶型、制备方法、包含它 的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎（CHC)是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输 血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球约1. 8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝 炎病例约300-400万例。
[0003] 索氟布韦是由Gilead公司开发的一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂前药，是第一个 可以不配合干扰素使用的抗丙肝药物，已被批准联合利巴韦林用于基因2、3型丙肝患者， 但对于基因1型丙肝患者，索氟布韦仍需联合干扰素使用。
[0004] 索氟布韦 / 雷迪帕韦（Sofosbuvir/Ledipasvir)复方HARV0NI是Gilead公司进 一步开发的针对基因1型丙肝患者的无干扰素治疗方案，基于三项临床试验证实了其有效 性和安全性，HARV0NI获得了FDA的批准。
[0005] 雷迪帕韦结构如下式：
[0006]
[0007] W02010132601最先公开了雷迪帕韦化合物及其制备方法。W02013184698中公开 了多个雷迪帕韦的固体结晶形式，其中包括雷迪帕韦二丙酮溶剂合物（型I)、雷迪帕韦单 丙酮溶剂合物（型II)、去丙酮的雷迪帕韦晶型（型III)等。
[0008] 在药品研发中，原料药为一种可方便操作和加工、稳定的形态是非常重要的。因 此，在生产中，应该尽可能以纯的并且稳定的结晶形式提供原料药。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种新的、适于药用的雷迪帕韦晶型。本发明人 在研究过程中惊喜地发现通过将雷迪帕韦二丙酮合物去溶剂化，可以得到雷迪帕韦半丙酮 溶剂合物形式，结构如下式：
[0010]
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[0011] 所述雷迪帕韦半丙酮溶剂合物为结晶形式，
[0012] 优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRro衍射图在2Θ为9. 24， 12. 02,13. 89,14. 75,19. 23, 21. 41 及 24. 28 处有特征峰。
[0013] 更优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRH)衍射图还在2 Θ为 16. 89,17. 61，18. 60, 20. 22及20. 83处有特征峰。
[0014] 进一步优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRH)衍射图如附图3 所示，峰位置及其对应的晶面间距、相对峰强度如表1所示：
[0015] 表1 X射线粉末衍射图谱参数
[0016]
[0017]X射线粉末衍射测定结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰 而言会稍微有测定误差。具体来说，2Θ值的测定误差为约±0.2,因此，在确定晶体结构 时，应该将此误差考虑在内。
[0018] 本发明还提供了一种雷迪帕韦半丙酮溶剂合物结晶形式的制备方法，由雷迪帕韦 二丙酮溶剂合物在烷烃类溶剂结晶得到。具体步骤包括：将雷迪帕韦二丙酮溶剂合物溶于 烷烃类溶剂，室温下搅拌，析晶，过滤，洗涤，干燥即得。
[0019] 所述烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种，优选正己 烧或正庚烧。
[0020] 本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括雷迪帕韦半丙酮合物作为活性 成分和一种或多种药学上可接受的辅料。
[0021] 所述的药物组合物可以用于丙型肝炎的治疗。可用剂量因疾病的性质、严重程度、 给药途径和患者的年龄体重而有所不同，每天的剂量在lmg-500mg，一次或多次给药。
[0022] 本发明的有益效果：通过丙酮络合稳定性实验及高温、高湿与光照试验考察，本发 明提供的雷迪帕韦半丙酮合物晶型非常稳定，有利于工业生产时的烘料及运输等工作，适 于作为制剂的原料药使用，并且降解杂质非常少，有利于储存。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的核磁共振氢谱检测图。
[0024] 图2为实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的核磁共振氢谱检测图的部分放 大图。
[0025] 图3为实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的XRPD检测图。
【具体实施方式】
[0026] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0027] 实施例中所用到雷迪帕韦一丙酮合物、二丙酮合物为参考W02013184698中公开 的制备方法获得。
[0028] 实施例1 :雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0029] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加正庚烷20mL，在25~30°C下搅拌5小时。过滤， 所得固体用正庚烷淋洗，固体入鼓风干燥箱50°C干燥4小时，得淡黄色固体1. 6g。
[0030] 所得淡黄色固体核磁共振氢谱检测图如附图1、附图2所示，化学位移2. 09的峰为 丙酮特征峰，经积分后表现为3. 06H，说明丙酮与雷迪帕韦分子以1:2分子比形成络合物。
[0031] XRPD检测图如附图3所示。
[0032] XRH)检测所用的仪器及测试条件：
[0033] 仪器：Brukerd8advanceX射线衍射仪
[0034] 测试条件：测试电流电压：40kv/40mA，探测器：lyxEye，测试步长：0· 01°
[0035] 靶型：Cu
[0036] 实施例2 :雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0037] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加正己烷30mL，在25~30°C下搅拌4小时。过滤， 所得固体用正己烷淋洗，固体入鼓风干燥箱40°C干燥5小时，得淡黄色固体1. 5g。
[0038] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及XRH)检测图与实施例1产品一致。
[0039] 实施例3 :雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0040] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加石油醚20mL，在25~30°C下搅拌5小时。过滤， 所得固体用石油醚淋洗，固体入鼓风干燥箱25°C干燥6小时，得淡黄色固体1. 6g。
[0041] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及xRro检测图与实施例1产品一致。
[0042] 实施例4:雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0043] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加环己烷20mL，在25~30°C下搅拌4小时。过滤， 所得固体用环己烷淋洗，固体入鼓风干燥箱25°C干燥5小时，得淡黄色固体1. 7g。
[0044] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及XRro检测图与实施例1产品一致。
[0045] 对比实施例1
[0046] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加甲苯20mL，在25~30°C下搅拌4小时。过滤，所 得固体用甲苯淋洗，固体入鼓风干燥箱25°C干燥5小时，得淡黄色固体1. 9g。
[0047] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2 :1，说明并 未得到半丙酮合物。
[0048] 对比实施例2
[0049] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加二氯甲烷20mL，在25~30°C下搅拌4小时。过 滤，所得固体用二氯甲烷淋洗，固体入鼓风干燥箱25°C干燥5小时，得淡黄色固体1. 6g。
[0050] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2 :1，说明并 未得到半丙酮合物。
[0051] 对比实施例3
[0052] 取雷迪帕韦二丙酮合物2. 0g，加乙酸乙酯20mL，在25~30°C下搅拌4小时。过 滤，所得固体用乙酸乙酯淋洗，固体入鼓风干燥箱25°C干燥5小时，得淡黄色固体1. 5g。
[0053] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2 :1，说明并 未得到半丙酮合物。
[0054] 实施例5 :丙酮含量测定
[0055] 取实施例1样品，精密称定，用N甲基吡咯烷酮溶解制成每1ml约含0.Olg的溶液 作为供试品溶液，精密量取1. 〇ml，置于顶空瓶中，密封。精密称取丙酮适量，用N甲基吡咯 烷酮稀释制成每lml中含600μg的溶液作为对照品溶液，精密量取1. 0ml，置于顶空瓶中， 密封，作为对照品溶液。
[0056] 气相色谱条件：聚乙二醇（或极性相近）为固定液（如CP-WAX柱，30mX0. 53mm， 5. 0μm)
[0057] 起始柱温为40°C，然后以每分钟20 °C的速率升温至200°C;分流比为1:5;进样口 温度为200°C;检测器温度为250°C;顶空平衡温度为90°C，平衡时间为30分钟。
[0058] 取对照品溶液与供试品溶液顶空瓶进样，记录色谱图。经计算后，实施例1样品内 丙酮含量3. 2%，符合雷迪帕韦半丙酮合物的丙酮含量。
[0059] 实施例2、3、4的检测结果与上述一致。
[0060] 实施例6 :丙酮络合稳定性考察
[0061] 取一丙酮合物、实施例1制备得到的雷迪帕韦半丙酮合物各300mg，40°C放置，截 取不同时间点检测其丙酮含量。
[0062]
[0063] 由上表可知，实施例1制得的半丙酮络合物是一种相对稳定的络合结构。相对于 一丙酮合物而言，其溶剂不易失去，有利于工业生产时的烘料及运输等工作。
[0064] 实施例7 :稳定性考察
[0065] 取一丙酮合物、实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮合物各500mg，根据药物研究中影 响因素试验的要求考察两种丙酮络合物的稳定性。试验数据如下：
[0066]
[0067] 试验结果表明，在高温、高湿或者光照条件下，本发明的半丙酮合物的稳定性均显 著高于一丙酮合物。
【主权项】
1. 雷迪帕韦半丙酬溶剂合物，结构如下式：2. 权利要求1所述雷迪帕韦半丙酬溶剂合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉 末衍射图在 2Θ角为 9. 24,12. 02,13. 89,14. 75,19. 23, 21. 41 及 24. 28 + 0. 2 处有特征峰。3. 根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，XRTO衍射图还在2Θ角为16. 89,17. 61， 18. 60, 20. 22 及 20. 83 + 0. 2 处有特征峰。4. 根据权利要求2和3任一项所述的晶型，其特征在于其具有如图3所示的XRPD衍射 图谱。5. 制备权利要求2 - 4所述的雷迪帕韦半丙酬化物的晶型的方法，其特征在于，由雷迪 帕韦二丙酬溶剂合物在烧控类溶剂中结晶得到。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体步骤包括将雷迪帕韦二丙酬溶 剂合物溶于烧控类溶剂，揽拌，析晶，过滤，洗涂，干燥即得。7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于烧控类溶剂选自石油酸、正己烧、 环己烧、正庚烧中的一中或几种，优选正己烧或正庚烧。8. -种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1 -4任一项所述的雷迪帕韦半丙酬合 物及一种或多种药学上可接受的辅料。9. 权利要求1 - 4所述的雷迪帕韦半丙酬合物在制备抗丙肝药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了结晶雷迪帕韦化合物、其制备方法以及包含它的药物组合物。本发明提供的结晶雷迪帕韦化合物具备稳定性高、利于生产上烘料和运输的特点，适合在工业上作为原料药使用。本发明还提供了其制备方法，操作简单，收率高。本发明提供的包含该结晶雷迪帕韦化合物的药物组合物可以用于丙型肝炎的治疗。
【IPC分类】C07D403/14, A61K31/4184, A61P31/14
【公开号】CN105237517
【申请号】CN201510732832
【发明人】张健, 柴雨柱, 徐丹, 朱春霞, 田舟山, 王润卿, 马仕珉
【申请人】南京正大天晴制药有限公司, 苏州朗科生物制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月30日